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带你快速了解电压门控钙通道蛋白与Lambert-Eaton肌无力综合征
发布时间:2022-01-13   点击次数:353次
在上一系列文章中,我们向大家介绍了Addison病以及21-羟化酶(21-OH)抗体相关应用(点击查看全文)。这一系列,我们主要向大家介绍电压门控钙通道以及其相关病症。此篇为系列首篇。

 

01 电压门控钙通道概述

 

 电压门控钙通道

 

电压门控钙通道

(Voltage-Gated Calcium Channel,VGCC)是跨膜离子通道蛋白家族的一员,其通道的开闭受到膜电位变化的控制。VGCC的生理功能为介导Ca2+内流,响应胞膜去极化,并在许多不同类型的细胞中调节细胞的收缩、分泌、神经传输和基因表达等。其活动对于将细胞表面的电信号与细胞内的生理事件耦合是至关重要的[1]。

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门控离子通道蛋白的机制(图1)

 

VGCC的分类:


根据被激活的阈值,电压门控钙通道分为两类[2]:

->高电压激活通道(HVA):膜去极化电位较大时,受响应开启。

->低电压激活通道(LVA):膜电位变化较小时被激活。

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图2:电压门控钙通道蛋白的亚基构成示意图

 

    上图为两种电压门控钙通道蛋白的亚基构成示意图,其中α1亚基是离子过渡孔,对生物化学和电生理特性起重要作用。免疫显性表位的研究主要集中在α1亚基上。

    电压门控钙通道蛋白是一个大的异构体蛋白,目前克隆出了10种α1亚基钙通道蛋白,这些亚基都有特殊的功能和分布。这10种钙通道蛋白可以分别归类为:L型、P/Q型、N型、R型和T型门控钙通道蛋白。伦敦大学对不同结构的克隆门控钙通道蛋白进行了同一化分析,结果如下:

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图3:钙通道树状图,不同分类钙通道之间一致性的比较[3]

 

    高电压激活通道(HVA)与低高电压激活通道(LVA)间的一致性仅有20%多,因二者如前所述,在蛋白质结构和亚基组成上存在较大的差异。而本篇重点P/Q型电压门控钙通道蛋白(P/Q-VGCC)和N型门控钙通道蛋白(N-VGCC)在结构上高度相似,一致性达到90%以上,且二者的分布位置均在神经末梢和树突以及神经内分泌细胞中,主要的生理功能均为神经递质的释放,树突Ca2+瞬变以及激素释放[4];不同点仅为二者的α1亚基构成不同,P/Q型α1亚基为CaV2.1,其特异性拮抗物为ω-Agatoxin IVA,而N型α1亚基为CaV2.2,其特异性拮抗物为ω-Conotoxin-GVIA。

 

02  钙离子通道病

         Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)

   

    Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)是一种罕见的自身免疫神经-肌肉接头功能障碍性疾病。50-60%的LEMS患者合并肿瘤,通常为小细胞肺癌(SCLC)。根据是否合并肿瘤,分为肿瘤性LEMS(T-LEMS)和非肿瘤性LEMS(NT-LEMS)。与NT-LEMS相比,SCLC-LEMS会使疾病更严重、进展更快、生存期更短。

   

    LEMS发病机制:针对突触前神经末梢的电压门控钙通道(VGCC)产生的自身抗体,引起神经递质乙酰胆碱(ACh)释放减少,造成肌无力现象。

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病理状态:

 

抗体阻断离子通道/减少离子通道的数量->Ca2+内流被阻滞->突触前膜ACh囊泡释放减少->与受体结合的ACh减少,终板电位减弱->骨骼肌收缩减弱->肌无力

 

    

    LEMS的诊断标准[5]:

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    LEMS的致病机理中,VGCC抗体是最首要且最明确的致病因素。无论是在运动轴突末端还是自主轴突末端,在LEMS中自身抗体识别的VGCC主要是Cav2.1亚型(P/Q-VGCC)。一些自身抗体也可能结合其他VGCC亚型,特别是Cav2.2(N-VGCC)[6]。

 

LEMS的鉴别诊断


    多数LEMS患者非特异性发病,常表现为对称性轻度近端肌无力,且症状进展缓慢[7]。对称性轻度近端肌无力是一种非特异的临床症状,也常出现于重症肌无力、包涵体肌炎、腰椎管狭窄、早期帕金森/下肢帕金森,LEMS需要与这些疾病进行鉴别诊断。亚急性起病的LEMS患者,其神经电生理特征和体征与吉兰巴雷综合征(GBS)、肌wei suo性脊髓侧索硬化症(ALS)相似,需要与这些疾病进行鉴别[7]。VGCC抗体是鉴别LEMS与其他疾病的重要指标。

 

VGCC抗体在本病中的应用价值


下表显示LEMS患者中P/Q-和N-VGCC抗体的检出率[8]。

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    P/Q-VGCC抗体在LEMS患者中的检出率为90%,在伴有肿瘤的患者中更高。N-VGCC因与P/Q-VGCC高度同源性,产生的N-VGCC抗体是LEMS中第二常见的抗体。无论在辅助诊断或是鉴别诊断中,以P/Q型VGCC抗体为首的自身免疫标志物都可作为有效的依据。

 

03 RSR提供抗体检测方案

    

    英国RSR公司的RiaRSRTM VGCC抗体检测试剂盒已获得FDA和CE认证。作为商品化产品VGCC抗体检测试剂盒(P/Q型和N型可为国内科研工作者提供可靠的定量结果,进一步提升国内Lambert-Eaton肌无力综合征的诊疗准确度。


参考文献:

[1] International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated sodium channels. Pharmacological reviews, 2005, 57(4): 397-409.


[2] Neuronal voltage-gated calcium channels: structure, function, and dysfunction. Neuron, 2014, 82(1): 24-45.

 


[3] A short history of voltage‐gated calcium channels. British journal of pharmacology, 2006, 147(S1): S56-S62.

 

[4] International Union of Pharmacology. XLVIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels. Pharmacological reviews, 2005, 57(4), 411-425.

 

[5] Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. The Lancet Neurology, 2011, 10(12), 1098-1107.

 

[6] An improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1995, 58(1): 85-87.

 

[7] Lambert–Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. The Lancet Neurology, 2011, 10(12), 1098-1107.

 

[8] Calcium-channel antibodies in the Lambert–Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. New England Journal of Medicine, 1995, 332(22): 1467-1475

 

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