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【科普文章-VGCC】打破LEMS与中枢神经系统疾病的界限
发布时间:2022-02-16   点击次数:216次

【科普文章-VGCC(三)】打破LEMS与中枢神经系统疾病的界限

原创 RSRTJ 天津阿斯尔生物科技有限公司 2022-02-14 17:28

前面两期我们着重向大家介绍了电压门控钙通道蛋白(VGCC)在Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)上的应用(点击查看前文全文:第一期/第二期)。大量研究表明,P/Q-VGCC和N-VGCC不仅是LEMS的特异性抗体,由于其在神经系统内的分布特性(神经末梢和树突;神经内分泌细胞),所以在中枢神经系统疾病也有检出。本期文章我们重点向大家介绍下VGCC抗体在中枢神经系统疾病中的检出意义。

 

01

神经系统副肿瘤标志物筛查中的VGCC抗体

美国梅奥实验室(Mayo Clinic Laboratories)在2014年进行了副肿瘤性神经系统相关自身抗体分布的大样本回顾研究。结果显示,在15种抗体的检出率排名中,两种VGCC抗体分列第五、六名,且互为共存率最高的抗体[1]。

 

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图 1 在78,889份血清中,15种抗体的检出率和共存率

 

在2016年,美国奥雅纳(ARUP)实验室与犹他大学合作研究了神经系统副肿瘤综合征(PNS)中相关抗体的检出情况[2]。该研究同样涉及15种自身抗体,结果显示P/Q型VGCC抗体在PNS血清样本中的阳性检出率为2.42%,N型VGCC抗体的检出率为1.26%,女性患者的阳性检出率高于男性。

 

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图 2 神经系统副肿瘤综合征(PNS)中相关抗体的检出情况。(样本来自梅奥临床实验室)

 

02

经典病例

 

病例一

 

N-VGCC抗体阳性的快速进行性痴呆患者[3]

 

快速进展性痴呆(RPD)通常被定义为在初发症状出现后的1 - 2年内快速发展为严重性痴呆。朊病毒是RPDs的典型病因,由其介导的RPD是一种无法治疗且预后不良的疾病,约60%的RPD患者是由朊病毒引起的。

 

然而有研究表明,由自身免疫因素(其中包括自身免疫性脑病)介导的RPD,是可以治疗的[3]。 因此在RPDs患者中,仔细研究病因和任何可治疗的手段是十分重要的,这对患者的治疗和预后管理具有极高的价值。

 

2020年德克萨斯理工大学报道了一例N-VGCC抗体阳性的快速进行性痴呆(RPDs)患者,患者情况如下:  

 

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采集了患者血清后,进行了免疫学标志物检查,结果均正常;但在自身免疫性脑病抗体谱检测中检出N-VGCC抗体阳性(如下图所示)。

 

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虽然在这份病例中患者血清N-VGCC抗体为弱阳性水平(0.08 nmol/L),但其它的诊断均已被排除;同时,静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗后临床显著改善,也支持N型VGCC抗体介导该患者中枢神经系统炎症的作用。

 

在自身免疫性痴呆中,血清中阳离子通道复合物自身抗体(包括VGCC)阳性的患者比血清抗体阴性的患者更有可能对免疫治疗产生应答,比值比为8.0(95%置信区间1.6-39.2)。N型VGCC可分布于海马锥体神经元的树突棘中。提示了N型VGCC抗体在本病例中介导了边缘性脑炎的作用。

 

本例中,VGCC抗体筛查成功帮助临床医师确认了该例RPD患者的病因,辅助临床确定并采取有效治疗方案,最终患者得到有效治疗,病情显著改善。

 

病例二

 

与多发性硬化表型相似的自免脑炎患者[4]

 

2018 年,西弗吉尼亚大学医学院分享了一例与多发性硬化(MS)表型相似的自身免疫性脑炎病例。小编将该患者的临床特征和诊疗流程做了简单总结,如下表所示。

 

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该病患的临床表现具有一定复杂性:前期表现类似多发性硬化,应用醋酸格拉替雷进行治疗后,病情稳定了两年。然而在两年后,患者进入急性发作期,同时出现了认知改变、震颤等非MS典型临床特征的临床表现。由此,对患者行神经副肿瘤抗体筛查,其中N-VGCC抗体浓度为0.12 nmol/L,呈阳性。接受激素冲击治疗后患者反应良好。持续治疗数月后,患者的症状改善,且此后12个月再行N-VGCC抗体检测,结果呈阴性。一年后复发时,N-VGCC抗体检测结果为0.06 nmol/L,再次呈阳性。考虑患者的临床表现以及连续的N-VGCC抗体阳性结果,强烈提示该患者可能患有N-VGCC抗体相关的自身免疫性脑炎,表型类似MS。

 

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纵观该病例的整个病程,N-VGCC抗体水平始终与神经系统症状紧密相关。该病例提示我们:N-VGCC抗体定量检测,可用于临床治疗效果评估和复发预警。

 

病例三

 

多抗体阳性的多疾病合并的LEMS患者[5]

 

2021年,德国埃森大学医院报道了1例小细胞肺癌(SCLC)合并LEMS患者,伴随副肿瘤性小脑变性(PCD)和轴索性多发shen经病[5]。该患者呈现多抗体阳性,多种疾病合并发作。由于该病患的病情复杂,小编将该患者整个病程和病例情况做了简单总结,如下表所示。

 

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患者呈现P/Q-VGCC抗体阳性,且P/Q-VGCC抗体水平与病程密切相关。在本病例中,P/Q-VGCC抗体不仅作为LEMS的致病性抗体,可能还发挥了额外的作用。回顾文献发现,有学者指出VGCC抗体可能与小脑共济失调相关[6],并可能是导致PCD的直接效应因子。PCD患者中41%-44%的患者血清VGCC抗体阳性,且通常伴有SCLC。20%-40%的患者出现LEMS的临床和电生理特征。

 

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VGCC抗体在LEMS免疫发病机制中的作用已为人所知,但其在PCD中的作用尚不清楚[7]。参考本例,在病因复杂、表型特殊的中枢神经系统疾病中,VGCC抗体的检出,有助于临床识别真正的病因,进而选择有效的治疗方案。

 

总结

 

  1. 在中枢神经系统疾病中进行P/Q-和N-VGCC抗体的筛查具有很高的临床价值。P/Q-和N-VGCC抗体共存但不完全重叠的特性,可提高阳性检出率。推荐进行联合检测。

  2. 病因复杂、表型特殊的中枢神经系统疾病中,VGCC抗体的检出,有助于疾病的诊断和治疗(真正病因的识别和治疗方案的选择)。

  3. 抗体水平定量的意义:VGCC抗体水平的变化与疾病严重程度相关。

     

03

RSR提供抗体检测方案

英国RSR公司的RiaRSRTM VGCC抗体检测试剂盒已获得FDA和CE认证RSR是第一个生产VGCC抗体检测试剂盒的公司且市场上没有相同竞品VGCC抗体检测试剂盒(P/Q型和N型)可为国内科研和临床工作者提供可靠的定量结果,有助于患者的诊断和治疗管理。

 

 

[1]Autoantibody diversity in paraneoplastic syndromesand related disorders: The need for a more guided screening approach. Clin.Chim. Acta 2016.459, 162–169.

[2]Neural autoantibody clusters aid diagnosis of cancer. Clinical Cancer Research,2014, 20(14): 3862-3869.

[3]Rapidly progressive dementia–associated N-type voltage-gated calcium channelantibody encephalopathy. Baylor University Medical Center Proceedings. Taylor& Francis, 2020, 33(2): 278-280.

[4]Autoimmune encephalitis with elevated N-type calcium channel antibodies as amultiple sclerosis mimic. Multiple Sclerosis and Related Disorders, 2018,26:201-203.

[5]Simultaneous paraneoplastic cerebellardegeneration, Lambert-Eaton syndrome and neuropathy associated withAGNA/anti-SOX1 and VGCC antibodies. Neurological Research and Practice, 2021,3(1): 1-3.

[6]Intrathecal injection of P/Q type voltage gated calcium channel antibodies fromparaneoplastic cerebellar degeneration cause ataxia in mice. Journal ofNeuroimmunology, 2013. 261(1-2), 53–59

[7]Voltage gated calcium channel antibody-related neurological diseases. WorldJournal of Clinical Cases: WJCC, 2015, 3(3): 293.

 

RiaRSRTMVGCC

 

NN-VGCC

Lambert-Eaton Myasthenic SyndromeN

-VGCCLambert-Eaton

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