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AQP4抗体阳性和*的HLA II类基因型与视神经脊髓炎的相关性增加
更新时间:2022-06-20   点击次数:996次



视神经脊髓炎(NMO,Devic综合征)是一种中枢神经系统(CNS)的自身免疫性、炎症性、脱髓鞘疾病,主要影响视神经和脊髓。NMO病例通常偶发,但在一些队列中报告有3%的家族性NMO,也有同卵双胞胎和家庭成员中的家族性非典型病例(Brum et al,2010; Mandler, 2006; Matiello et al,2010)。多项研究表明,HLA-DRB1*03:01等位基因的表达与疾病风险增加相关(Blanco et al,2011; Brum et al,2010; Deschamps et al,2011; Zephir et al,2009)。日本的研究分析了视脊髓型多发性硬化症(OSMS,与NMO类似)与HLADPB1*05:01等位基因相关(Matsushita et al,2009)。


目前还没有关于中东穆斯林阿拉伯人群NMO患病率的数据。以色列的人口在许多方面都是多样化的,包括基于宗教和种族的亚人口;一些表现出遗传同质性。在以色列地区,穆斯林阿拉伯人群中MS的发病率低于犹太人群体,而且穆斯林阿拉伯人群的HLA单倍型等位基因频率分布不同。





研究目的


  1. 评估以色列的穆斯林阿拉伯人群中枢神经系统(CNS)脱髓鞘患者中血清AQP4抗体的阳性率。


  2. 确定以色列的穆斯林阿拉伯视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)患者的HLA DR谱和DQ谱。



研究发现


  1. 在以色列穆斯林阿拉伯人群中,中枢神经系统(CNS)脱髓鞘患者的血清AQP4抗体阳性率显著高于当地犹太人群,抗体阳性结合对应临床特征共同提示NMOSD。由此,研究者推测以色列穆斯林阿拉伯人群中可能有较高的NMOSD患病率。


  2. 该族群因其内婚制婚姻占比更高,引起的HLA等位基因连锁不平衡,使NMO发病的新遗传因素的揭示成可能。



检测方法

AQP4抗体检测

自2013年以来,一直使用RSR AQP4 ELISA检测试剂盒(RSR Ltd, UK)来确定CNS脱髓鞘疾病患者的血清中是否存在AQP4抗体。


HLA基因分型分析

使用MagNA Pure Lc DNA分离试剂盒和Roche公司的MagNA Pure自动设备从血液样本中提取高分子量DNA。进一步进行HLA基因分型分析。采用Gen-probe生命码的PCR-Sequence Specific oligotide Probe (SSOP)方法对HLA-DRB1和DQB1进行低分辨率检测。采用Luminex检测技术的Eres Gen Probe(Gen-Probe Eres Lifecodes)和Olerup的PCR序列特异性引物(SSP)进行高分辨率检测。


研究一




研究背景


统计652例疑似NMOSD的患者AQP4抗体检测结果,观察穆斯林阿拉伯人的抗体检出情况。检测样本的选取标准如下图所示:





结果


与以色列其他种族相比,穆斯林阿拉伯患者的AQP4抗体阳性率显著增加。



在两个队列的24例穆斯林阿拉伯人血清AQP4抗体阳性的患者中,21例为女性,3例为男性;平均年龄为39.5±14.5岁。这24例患者中,有14人有完整的临床病例和实验室数据,12人患有NMO(2006年NMO诊断标准),1人患有视神经炎,1人患有脊髓炎。


研究二




研究背景


在以色列穆斯林阿拉伯人群中,对比35例NMO患者(新检测)和74例的健康对照者(HC)(已知数据,Benedek et al,2010)的HLA II类等位基因分型(DRB1和DQB1)的数据。


35例NMO患者平均病程为4±4年,性别分布为女性25例,男性10例。这35例患者中有18例有治疗史。33例有完整的AQP4抗体检测结果,其中17例(51.5%)AQP4抗体呈阳性。


结果




1.HLA II类基因分析


DRB1基因座分析显示,在穆斯林阿拉伯人群中,NMO患者与健康对照组(HC)之间存在显著差异:


  1. HLA-DRB1*07等位基因与NMO之间存在很强的负相关。


  2. NMO患者中HLA-DRB1*04:04和HLA-DRB1*10:01 等位基因的比例较高。这些结果表明,DRB1*04:04和DRB1*10:01是与以色列穆斯林阿拉伯人群NMO患者呈正相关的易感等位基因。


  3. DQB1*02:02与NMO呈显著负相关,但由于DQB1*02:02与DRB1*07 存在连锁失衡,因此不认为它是一个独立的HLA易感性位点。




2. DRB1等位基因频率和AQP4自身抗体


在33例有完整的AQP4抗体检测结果的NMO患者样本中,对比HLA易感等位基因出现的频率。


在以色列穆斯林阿拉伯患者中,血清AQP4抗体阳性患者的HLA等位基因频率比血清阴性的高,但没有显著差异。





讨论

NMO的患病率在地域和种族上存在差异,从古巴的0.52/10万到丹麦的4.4/10万(Etemadifar et al,2015;Pandit et al,2015;Pereira et al,2015)。基于临床的一系列研究表明,非白人的风险更高(Etemadifar et al,2015;Pandit et al,2015)。在亚洲国家,CNS脱髓鞘疾病患者血清AQP4抗体阳性率更高。在日本、中国、泰国和韩国,18-50%的CNS脱髓鞘疾病患者有NMO/NMOSD (Etemadifar et al,2015;Kim et al,2012,2014; Kira,2003; Osoegawa et al,2009; Siritho et al,2011年)。在美国的非裔美国人中也观察到同样的比例。


NMO患病率存在种族差异,其遗传基础尚不清楚,但自身免疫性疾病如多发性硬化、类风湿关节炎、重症肌无力和糖尿病已显示出与HLA基因有很强的遗传相关性。研究表明,一些HLA单倍型与自身免疫性疾病的风险增加有关,而另一些具有保护作用(Dieude and Cornelis, 2005;Erlich et al,2008;Gourraud et al,2012)。在本研究中,我们发现了一对NMO有保护作用的单倍型基因DRB1*07:01-DQB1*02:02,这对等位基因在对照组中的检出率为10-12%,而NMO患者中未检出( DRB1*07:01,p=0.003和DQB1*02:02,p=0.002 )。


AQP4抗体已被*用于NMO的诊断。在我们研究的比利时穆斯利阿拉伯NMO患者群体中,AQP4抗体阳性与HLA的分型(DRB1*04:04和DRB1*10:01)无统计学差异,这也可能是样本量过小的原因。然而在亚洲人群中,等位基因(DPB1*05:01和DRB1*16:02)与AQP4抗体阳性呈正相关(Yoshimura et al.,2013)。在法国白种人NMO患者群中,DRB1*03(NMO密切相关等位基因)也与AQP4抗体阳性有关(Blanco et al,2011)。



原文标题:Increased occurrence of anti-AQP4 seropositivity and unique HLA Class II associations with neuromyelitis optica (NMO), among Muslim Arabs in Israel


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