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1型糖尿病诊断中ZnT8抗体的重要性
更新时间:2023-10-11   点击次数:742次


在1型糖尿病(T1D)中,体液免疫应答通常比临床症状出现早几个月或几年[1,2]。胰岛自身抗体的研究确定了1型糖尿病(T1D)自身免疫的主要分子靶点,为了解该疾病的病因、发病机制和自然史提供了新的思路。


锌转运蛋白-8 (ZnT8)是SLC30A8基因的表达产物,是胰岛β细胞分泌的一种颗粒膜蛋白,是引起T1D的靶抗原之一。ZnT8自身抗体(ZnT8A)补充了已建立的1型糖尿病相关抗体谱,包括胰岛素自身抗体(IAA)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD65A)和抗酪氨酸磷酸酶自身抗体(IA-2A),这对T1D预测和诊断具有重要意义。除诊断外,自身抗体测定也可用于评估针对自身反应性T细胞和B细胞的治疗干预的免疫学影响[3]。


高达60-80%的高加索人[4-9]和24-70%的亚洲T1D患者[10,11]中可检测到ZnT8A。ZnT8A检测降低了高加索人中自身抗体阴性患者的比例,并将对新发T1D病例的诊断灵敏度提高到90%以上[7,9]。


本研究的目的是估计ZnT8A在巴西T1D患者中的检出率,并评价ZnT8A作为T1D免疫标志物的效用。在评估机体对ZnT8产生的体液免疫应答时,将综合考虑糖尿病发病年龄、病程、性别、种族以及SLC30A8变异。




材料与方法


1. 分组:


T1D患者组:629例来自圣保罗大学医学院的T1D患者(诊断标准参考美国糖尿病协会(ADA)诊断标准);


健康对照组:651名健康对照者,血糖和糖化血红蛋白水平正常,无糖尿病家族史或任何其他自身免疫性疾病。


2. 抗体检测









结果


1. T1D组和健康组中的抗体检出率


在629例T1D患者中,ZnT8A的检出率为48.3%,GADA检出率为47.2%,IA-2A的检出率为42.4%;在651名健康对照组中,ZnT8A的检出率为1.9%,GADA检出率为1.7%,IA-2A的检出率为1.6%。


这三种抗体的检出率与性别和种族无关。ZnT8A水平与GADA水平(r = 0.307; p < 0.001)和IA2-A水平呈正相关(r = 0.553, p < 0.001)。



表1 T1D患者和对照组的人口学和实验室特征。数据以中位数表示。



2. 胰岛自身抗体随时间变化


三种胰岛自身抗体在确诊两年内的T1D患者中检出频率最高,ZnT8A 为68.7%,GAD65A 为68.3%,IA-2A为64.8%。在诊断后的几年中,所有三种自身抗体的检出率和抗体浓度均随病程增长出现下滑趋势(图1,P < 0.001)。


ZnT8A水平与采血年龄(r = - 0.369; P < 0.0001)和糖尿病病程呈显著负相关(r = - 0.439; P < 0.0001),但与实际确诊时的年龄无关(r = - 0.006; P = 0.91)。




图1 根据糖尿病病程(年),锌转运蛋白8抗体 (ZnT8A)、谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65A)和抗酪氨酸磷酸酶抗体(IA-2A)抗体的平均水平(U/mL)和检出率。


3.胰岛自身抗体对自身免疫性糖尿病诊断的重要性


其他几项胰岛自身抗体阴性的T1D患者(年龄11.4±6.9岁)中有26.1%检测到ZnT8A。在整个队列中,ZnT8A检测的加入使β细胞自身免疫和T1D的检出率从67.6%提高到76%。在仅有一种胰岛自身抗体阳性的患者中,ZnT8A、GAD65A和IA-2A的检出率分别为8.4%、12.5%和5.9%。


讨论


本文研究了南美洲巴西T1D患者和健康对照人群中的胰岛细胞自身抗体ZnT8A、GADA、IA-2A的检出情况,可以增加对这个混合人群的免疫遗传学谱T1D表现的认识。


在629例T1D患者中,ZnT8抗体的检出率为48.3%,在GAD65A和IA-2A检测为阴性的T1D患者中,26.1%检测到ZnT8A。将ZnT8A纳入糖尿病相关自身抗体组可将β细胞自身免疫的敏感性从67%提高到76%。ZnT8A、GAD65A和IA-2A单阳的检出率分别为8.4%、12.5%和5.9%。


在新近发病的T1D患者中(诊断2年内),ZnT8A的检出率为68.7%,GAD65A为68.3%,IA-2A为64.8%,ZnT8A的检出率与已报道的白种人ZnT8A检出率一致[5,9,23,24],高于亚洲人群[25]。只有7.8%的患者三种自身抗体均呈阴性。总体而言,GAD65A, IA-2A和ZnT8A联合测定可使T1D发病时自身免疫性糖尿病的诊断灵敏度达到92.2%。该结论与先前诸多报道一致[7-9],甚至更高[23, 25, 27]。


既往在新发T1D患者中观察到ZnT8A/IA-2A同时双阳的概率要高于ZnT8A + GAD65A[25],在本研究中得到验证。ZnT8A和IA-2A的检出率和浓度水平与性别和种族无关,而GAD65A的浓度水平在女性中较高。在随访中,三种自身抗体检出率随病程下降的趋势非常相似。随着病程进展,大约20%的患者仍保持至少一种自身抗体呈阳性。




结果


将ZnT8A纳入1型糖尿病抗体谱检测可将巴西1型糖尿病患者的检出率从67.6%提高到76%,其中包含了8.4%的ZnT8A单项阳性T1D患者。三抗体联合在新发糖尿病患者上的诊断灵敏度达92.2%。ZnT8自身抗体的测定对于1型糖尿病的诊断具有重要价值,可作为T1D的自身免疫标志物。



参考文献:Gomes, K.F.B., Semzezem, C., Batista, R. et al. Importance of Zinc Transporter 8 Autoantibody in the Diagnosis of Type 1 Diabetes in Latin Americans. Sci Rep 7, 207 (2017). 



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