➤NIH提供病例临床症状复杂，曾被怀疑为单纯性自主神经衰竭pure autonomic failure（PAF），后经ganglionic neuronal nicotinic receptors神经节神经元烟碱受体抗体（nAChRs-Ab）检测，结合神经影像学结果才最终确诊AAG，历时逾1年——AAG疾病罕见且临床症状易与其它疾病混淆，缺乏有效诊断手段，导致此病很难被确诊，延误患者病情——抗体检测的必要性。
➤定量意义——文中数据表明，抗体滴度与治疗的开展，症状的改善有较强的一致性。
翻译：殷剑（主任医师）、李凯（副主任医师）
单位：北京医院 国家老年医学中心 神经科
摘要
NIH病例报告描述了一名74岁妇女通过全血浆置换（PLEX）和利妥昔单抗成功治疗自身免疫性自主神经节病（AAG）的案例。经过两组血浆置换治疗，短暂但显著改善了患者的立位不耐受、体位性低血压和压力感受性反射功能，并且与nAChRs-Ab滴度呈负相关。患者利妥昔单抗治疗后，抗体滴度轻度下降但持续，患者的症状和临床实验室证据表明，治疗效果至少持续了10个月，支持了AAG的自身免疫发病机制。
介绍
自身免疫性自主神经节病（AAG）是一种最近被认识、罕见的神经疾病，其特征是自主神经紊乱，伴有神经节nAChRs-Ab水平的升高[1,5]。在这种疾病中，交感去甲肾上腺素神经活性不足表现为直立性低血压；副交感神经胆碱能神经活性不足引起便秘、尿潴留、流涎减少、泪液分泌减少，瞳孔光反射减弱；交感神经胆碱能神经活性不足引起无汗症。基于AAG的临床表现，有人认为神经节nAChR抗体破坏了自主神经节的胆碱能突触传递，导致自主神经功能衰竭[1,4,5]。
NIH报道了一例AAG病例，间隔约6个月进行了两组血浆置换（PLEX），以及一组标准利妥昔单抗注射，并连续测定nAChRs-Ab滴度水平，评估nAChRs-Ab水平与临床和实验室结果的关系。这是第一篇关于利妥昔单抗治疗AAG患者的报道。
AAG病历报告
74岁女性患者在2004年11月怀疑感染了一种亚急性病毒性疾病，症状为不适和腹泻，导致她卧床数周。患者于2005年1月出现持续腹泻几个月。2005年5月，医生注意到与直立性低血压相关的急性虚弱和晕厥等前兆症状发作。以上症状越来越频繁和严重。使用米多君、强的松联合使用可改善这些症状。2005年7月左右，患者开始出现口干，匹罗卡品治疗有效。溴吡啶斯明治疗无效。2005年8月，医生使用泼尼松，治疗后颈后部的剧烈疼痛缓解。2005年9月的唇腺活检显示的病理结果：轻度干燥综合征表现。CT扫描显示胃部充盈缺损，内窥镜检查及活检显示周围肿块为良性肿瘤。脑MRI显示垂体肿块，推测为微腺瘤。骨髓活检显示淀粉样蛋白沉积阴性。
在2006年1月来NIH的初步评估中，患者的主诉活动能力下降、口干和晕厥，使用强的松10 mg /天，米多君2.5 mg /天，fludrocortisone 0.1 mg /天，自由盐摄入量，左旋甲状腺素0.137 mg /天，匹罗卡品5 mg /天。患者认为这些药物控制良好。患者不再出现腹泻症状，但她报告尿急，尿频，夜尿和失眠。体格检查：瘦削。皮肤、口咽干燥。瞳孔等大，圆形，直径5毫米，瞳孔对光反射极低。左胸骨下缘有2/6强度的收缩期杂音。没有发现运动迟缓或僵硬，步态、感觉、小脑功能和肢体力量检查正常。AAG患者治疗经过见表1。
表1 AAG患者治疗经过
患者对Valsalva动作有异常的搏动血压反应，符合压力反射-交感神经衰竭表现。压力感受性反射-心脏迷走神经增益，根据Valsalva动作II阶段心脏搏动间期（有一个搏动延迟）与收缩压之间的斜率计算，为0.05ms/mm Hg（图1）。在倾斜台试验70°夹角时，患者的收缩压和舒张压分别下降97和34mmHg（图1），而心率没有变化。以上结果，配合肘窝静脉血浆中去甲肾上腺素浓度的变化幅度过小(小于20ng/mL)，共同确认为神经源性直立性低血压，从而推断为单纯性自主神经衰竭（PAF）。患者正电子发射断层扫描显示心脏6-[18F]氟L-多巴（6-[18F] fluorodopamine）的放射活性正常，提示心脏的去甲肾上腺素能神经功能完整。患者在量化催汗轴突反射试验（QSART）中未检测到汗液分泌。在初始检测时，血浆中神经节nAChRs-Ab滴度水平（通过放射免疫沉淀法RIA测定[5]）为1.44nmol/L（正常上限为0.05nmol/L）。由于这些发现，患者的诊断修改为AAG。
图1 一例自体免疫性自主神经节病变患者69周的随访情况
A：血浆中nAChRs-Ab滴度；B：Valsalva动作中压力反射-心迷走神经增益；C：至直立状态收缩压（BP）的变化；D：直立时心率变化。−20mmHg的水平虚线表示直立性低血压的诊断阈值。
治疗性全血浆置换（PLEX）在大约10天的疗程中进行，利妥昔单抗（RTX）在4周内注射4次。
该患者参加了一项临床研究方案，旨在评估至多两个疗程的PLEX后的AAG治疗疗效，系列随访进行自主神经功能测试和采血，以测定神经节nAChRs-Ab滴度水平。在大约10天的疗程中，每隔一天进行一次治疗（一疗程共进行5次PLEX），PLEX包括通过离心从血浆中连续分离血细胞，并以5%的人血清白蛋白和生理盐水的溶液代替血浆，以大约80：20的比例不断将血细胞返回到循环中。体外循环采用枸橼酸抗凝，全血与抗凝剂的比例为13：1。患者接受了剂量为200mL的5%人血清白蛋白的“预处理"。交换量为每次1血浆体积（40-50mL/kg体重）。术中，术后监测血压和心率。
在随访的前25周，当两个疗程的PLEX进行时，患者每天服用20-25mg的强的松。2007年1月（治疗后第27周，图1），患者的私人神经科医生开始使用利妥昔单抗治疗。四次注射，每次275mg/m2，给药超过4周。还给予100mg泼尼松以防止利妥昔单抗输注反应。在利妥昔单抗治疗后，在2007年1月至6月间（第27至48周），泼尼松的剂量逐渐降低至10mg，随后于2007年6月至9月间（第48至69周）降至5mg。此后至少5个月停用强的松。在整个随访期间，患者的血清白蛋白水平相对稳定，在3.2-3.7g/dL之间，处于较低水平。
经过0周和19周分别两个疗程的PLEX，患者在Valsalva动作期间和之后的搏动血压和心率变化模式有所改善，压力反射-心脏迷走神经增益增加（图1）。血浆去甲肾上腺素反应对立位的反应仍然较低，但较基线水平增加61ng/mL，同时PLEX改善了患者头晕症状。PLEX后1周，直立性低血压不再明显，直立时心率增加11次/分。同时神经节nAChRs-Ab的血浆滴度显著降低至0.1nmol/L（图1）。
第一轮PLEX此后，PLEX在对Valsalva动作的反应和直立性低血压的严重程度的影响逐渐消失，nAChRs-Ab回升（图1）。因此在第19周进行了第二轮PLEX，nAChRs-Ab滴度同样快速下降，压力反射-心迷走神经增益改善，直立性低血压改善。QSART测定中，与第一组PLEX对汗液产量带来的温和且延迟的效果不同，第二组PLEX开展的1周后汗液分泌量增加了一倍。然而，在第二次PLEX后的4周，以上症状复发，抗体水平超过4倍，直立不耐受和低血压复发。
患者注射利妥昔单抗后，出现流感样症状，包括头晕、嗜睡。这些问题逐步消失。在注射利妥昔单抗后的随访期间，直立不耐受症状缓慢改善，患者在注射利妥昔单抗至少42周的随访期间没有出现直立性低血压。在利妥昔单抗后的随访期间，压力反射-心迷走神经增益仍低于正常水平，在利妥昔单抗治疗后进行的QSART排汗量测试中，4次检测中只有2次在正常范围内。血浆中神经节nAChRs-Ab滴度水平逐渐下降至开始利妥昔单抗治疗时浓度初始值的50% 以下。血浆中神经节nAChRs-Ab滴度水平低于0.6 nmol/L与立位时的正常收缩压反应相关（图2）。
图2 AAG患者直立位血浆收缩压（BP）的变化与血浆中（nAChR-Ab）滴度的关系
注：−20 mm Hg的水平虚线表示直立性低血压的诊断阈值。
讨论
本研究结果进一步支持基于nAChRs功能，nAChRs-Ab干扰介导神经节神经信号传递的AAG自身免疫性发病机制假说[4]。与其他研究一致，我们的研究证实了PLEX作为AAG治疗手段短暂但显著的效果[2]。此外，我们还证明了使用单克隆抗体利妥昔单抗（rituximab）去除CD20+细胞，可以逐渐停用泼尼松，同时降低*的致病性抗体（nAChRs-Ab）的血浆浓度,温和但持续地改善临床结果。在我们的研究中，利妥昔单抗治疗效果的主要客观指标是体位性血压对倾斜反应的改善效果。另一方面，在利妥昔单抗治疗后，我们未能发现在压力反射功能的其他客观指标如压力反射-心迷走神经增益方面有类似的改善。利妥昔单抗治疗的局限性包括，与传统免疫抑制治疗相比较，治疗成本高，潜在的副作用和反复静脉注射给药带来的不便。
在接受利妥昔单抗治疗后的前4周，抗体滴度相对温和的下降，与患者主观症状和直立性低血压的显著改善形成错配。这个矛盾发现也许可以用利妥昔单抗的细胞作用机制来解释。携带CD20标志的成熟前B细胞的耗尽，不仅会显著影响成熟的B细胞、分化的免疫球蛋白分泌细胞，也会影响其他免疫细胞[3]。类似地，在AAG中，发病机制可能不仅仅局限于神经节nAChR抗体。因此，在AAG的发病过程中应该考虑CD20+ B细胞可调控其他免疫细胞的作用。
AAG是一种严重的、但有可能被治愈的疾病。由于该病的罕见性、与其他类型自主神经功能衰竭的临床相似性、以及缺乏常规与特异的诊断工具，导致该病通常在就诊后的几个月内都无法被确诊。我们的患者接受6-[18F]氟L-多巴作为显像剂的PET，提示心脏的交感神经功能完整 ，临床诊断一直被推断为单纯性自主神经衰竭(PAF)。而神经影像学结合nAChRs-Ab检测似乎为疑似PAF的AAG患者提供了一个可靠的诊断依据。
该病例18个月的随访结果表明，一旦诊断为AAG，相对简单的监测仰卧休息时压力反射-心迷走神经增益和直立时的血压反应可以跟踪疾病状态。这些参数的值反映了自发或治疗诱导的nAChRs-Ab水平的波动以及患者的症状改善情况。
PLEX后观察到的直立性低血压症状的改善，理论上可以归因于血浆容量的急性变化，因为过程中包括了体液和血清白蛋白的补充。虽然本研究未监测血浆容量的变化，但随访期间相对稳定的血清白蛋白浓度表明PLEX对白蛋白的影响对直立性低血压症状变化没有显著影响。
总之，PLEX暂时改善了该AAG患者的临床症状和实验室数据异常。利妥昔单抗导致抗体水平轻微下降，并在至少几个月内持续改善症状。
原文：Imrich R , Vernino S , Eldadah B A , et al. Autoimmune autonomic ganglionopathy: treatment by plasma exchanges and rituximab[J]. Clinical Autonomic Research Official Journal of the Clinical Autonomic Research Society, 2009, 19(4):259.
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