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【Addison病(一)】带你快速了解原发性肾上腺皮质功能减退症
发布时间:2021-12-17   点击次数:938次


概述

原发性肾上腺皮质功能减退症(又称Addison)是一种因肾上腺原发病变引起肾上腺皮质功能障碍,使皮质激素(糖皮质激素、盐皮质激素)水平降低所致的全身性内分泌疾病


1.      疾病类型


a.       单独发病,没有合并其他自身免疫性疾病:

->孤立型Addison

b.      作为自身免疫性多内分泌腺综合征(APS)的主要组成部分之一:

->APS 1型:一种常染色体单基因遗传疾病,特征为Addison病,甲状旁腺功能减退症,慢性皮肤粘膜念珠菌病,三者中至少存在两个,还可伴有其他相关的免疫疾病。

->APS 2 型:增生性综合征,又称Schmidt综合征,特征为Addison病伴有自身免疫性甲状腺病和/1型糖尿病,但不伴有甲旁减或念珠菌病。


2.       流行病学


      患病率(国外数据)1/5000-1/7000[1]

        国内尚没有关于此病的大数据分析。


3.      生理表现


由于肾上腺皮质遭到破坏,皮质激素水平大幅降低。皮质激素主要依据肾上腺皮质结构分为三类,如图所示:

                                                     


(图源来自网络,侵删)

a.         醛固酮

盐皮质激素,球状带主要产物。

主要是起排钾保钠的作用,当其水平降低时,可能出现低钠高钾症、继发代谢性酸中毒等。


b.        皮质醇

糖皮质激素,束状带主要产物。

主要是通过糖异生的方式辅助能量物质代谢,升血糖。当皮质醇积累不足时,患者可能会出现全身乏力,虚弱消瘦等体征。

同时由于皮质醇合成障碍,腺垂体失去糖皮质激素的反馈抑制作用,导致促肾上腺皮质激素(ACTH)和促黑色素细胞刺激素(MSH)的释放增加。MSH的生理作用之一是促进黑色素的形成,而ACTH的肽链结构与MSH相似,也可起到促进黑色素形成的作用,二者的过度表达共同促进黑色素的形成,最终导致色素沉着。因此色素沉着往往是原发性皮质功能减退症的典型阳性特征(可用于与继发性皮质功能减退症的鉴别诊断)。

下附一些较为经典的色素沉着表现:

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(部分图片源来自网络,侵删)


c.         去氢异雄酮(睾酮前体)、雌二醇

性激素,网状带主要产物。

主要生理作用是辅助维持第二性征,因此当网状带受损时,患者可能出现毛发脱落、月经失调等症状。


4.      病因


Addison病主要有四大病因(由多到少):

a.         自身免疫紊乱(酶缺乏或组织破坏)

b.        结核感染(感染性病变)

c.         原发肿瘤或肿瘤转移(占位性病变)

d.        基因异常(酶缺乏症)


波兰Bielanski医院对318Addison病患者展开调查,发现自身免疫病因占比75.8%,居首[2],符合其他文献所报道的75~96%[3]的概率。

表型

女性人数

男性人数

约占比

自身免疫性Addison

180

61

75.8%

结核

26

28

17%

肿瘤

5

18

7.2%

肾上腺淀粉样变

-

17

5.3%


5.      临床表现


Addison病的临床表现是一种多系统的表现。

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(图源来自网络,侵删)

l  其中较为常见的临床症状为:疲劳、体重减轻、呕吐、嗜盐、色素沉着等。

l  Addison病同时还会使患者精神症状改变:

包括表情淡漠、记忆力减退、头昏、嗜睡,部分病人有失眠、烦躁、甚至谵妄和精神失常。

l  肾上腺危象是本病急剧加重的表现。表现为呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常、谵妄惊厥,常有高热、低血糖症、低钠血症、血钾可高可低。如不及时确诊并对症治疗抢救,可发展至休克、昏迷甚至死亡。


6.      自身免疫性Addison病(AAD)的诊断


a.       典型症状

b.      体征

c.       实验室检查

a)        电解质

b)        醛固酮水平

c)        血清皮质醇水平

d)        促肾上腺皮质激素(ACTH)兴奋试验

人工输注ACTH,观察给药后皮质醇的变化,若升高不明显,提示存在皮质功能储备不足,存在腺体破坏。

e)        血清抗体检测(肾上腺皮质自身抗体和21-羟化酶抗体)


7.      Addison病的抗体检测


对本病的早期认识中,肾上腺皮质自身抗体(ACA)一直是自身免疫性Addison病(AAD的标志物[4]。随着对疾病认知加深以及检测方法的优化,ACA的抗原被细分为21-羟化酶(21-OH)、17-羟化酶以及细胞色素P-450。而21-羟化酶仅存在于肾上腺组织中,该特性使其对Addison病的特异性优于其他两种蛋白,因此,21-羟化酶抗体(21-OH Ab)现已作为主要检测对象。


21-OH Ab用于AAD检测的优势:[3]

1.      检出率高:85%~94%

2.      抗体驻留性好: 在确诊30年后仍有90%以上的患者呈21-OH Ab阳性。


           2019年意大利内分泌研究所研究了711例AAD患者在发病时,ACA和21-OH Ab的检出率,结果列在下表[4]


APS-2

APS-1

APS-4

孤立型AAD

人数占比

68%

12%

9%

11%

ACA+21-OH Ab检出率

88%

90%

95%

94%

ACA/21-OH Ab检出率

93%

92%

100%

100%

*注:ACA+21-OH Ab,表示ACA21-OH Ab双阳;ACA/21OH Ab,表示ACA21-OH,至少有一个抗体为阳性;APS-4,指Addison病合并其他病症但不包含APS 1型和2型内的患者。

从图表中看出,21-OH AbACA联合检测可以提高AAD的检出率。


8.      21-OH抗体水平


21-OH抗体滴度越高,提示肾上腺损伤越严重[5]

21-OH抗体指数值随病程的延长和初诊年龄的增加而下降[3]

由此,建议临床诊断时,当患者的年龄较大或者病程较长,21-OH 抗体检测结果呈阴性时,需考虑自身抗体指数下降的可能。


9.      21-OH Ab检测的国内外认知对比



国外

国内

文献报道

较丰富

认知

成熟

未知(?)

指南认可

主流的检测方法

ELISA

对方法学的研究

             

过往的研究中对21-羟化酶抗体的检测较多采用放射免疫法,随着检测方法的进化,更便捷,泛用性更强的酶联免疫法逐步替代放免法成为主流方法。

受限于过去没有适合的检测产品,国内对Addison病自身免疫的认知几近空白,罕有文献对此因素进行报道;而国外对此病的研究较为成熟,目前国外文献普遍认为21-OH Ab检测的金标准是酶联免疫法。以梅奥临床实验室为代表的第三方实验室和多家医疗机构均开展了21-OH Ab抗体检测项目,且均采用了ELISA作为检测方法。


10.   RSR提供21-羟化酶抗体检测方案


英国RSR公司的ElisaRSRTM 21-OH抗体检测试剂盒备受国外市场认可,有FDACE认证,获欧洲和意大利的内分泌研究所推荐。同时英国RSR多次参与欧盟地区肾上腺标志物室间质评,在21-OH 抗体检测中展现出*的阴阳一致性[67]

21-羟化酶抗体检测试剂盒(桥式酶联免疫法),可为广大实验室用户和科研临床工作者提供可靠的抗体定量结果,进一步提升国内Addison病诊疗准确度。

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参考文献:

1.      Saverino S , Falorni A . Autoimmune Addison's Disease[J]. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, 34(1):101379.

2.      Kasperlik-Zaluska AA, Czarnocka B, Jeske W, Papierska L. Addison's Disease Revisited in Poland: Year 2008 versus Year 1990. Autoimmune Dis. 2010 Jun 6;2010:731834. doi: 10.4061/2010/731834.

3.      Wolff A B ,  Breivik L ,  Hufthammer K O , et al. The natural history of 21-hydroxylase autoantibodies in autoimmune Addison's disease[J]. European journal of endocrinology, 184(4):607-615.

4.      Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.

5.      Coco, G., et al., Estimated risk for developing autoimmune Addison's disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(5): p. 1637-45.

6.      Falorni, A., et al., Measuring adrenal autoantibody response: interlaboratory concordance in the first international serum exchange for the determination of 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Immunol, 2011. 140(3): p. 291-9.

7.      Falorni, A., et al., Determination of 21-hydroxylase autoantibodies: inter-laboratory concordance in the Euradrenal International Serum Exchange Program. Clin Chem Lab Med, 2015. 53(11): p. 1761-70.




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