概述

原发性肾上腺皮质功能减退症(又称Addison病)是一种因肾上腺原发病变引起肾上腺皮质功能障碍，使皮质激素（糖皮质激素、盐皮质激素）水平降低所致的全身性内分泌疾病。

1.      疾病类型

a.       单独发病，没有合并其他自身免疫性疾病：

->孤立型Addison病

b.      作为自身免疫性多内分泌腺综合征（APS）的主要组成部分之一：

->APS 1型：一种常染色体单基因遗传疾病，特征为Addison病，甲状旁腺功能减退症，慢性皮肤粘膜念珠菌病，三者中至少存在两个，还可伴有其他相关的免疫疾病。

->APS 2 型：增生性综合征，又称Schmidt综合征，特征为Addison病伴有自身免疫性甲状腺病和/或1型糖尿病，但不伴有甲旁减或念珠菌病。

2.       流行病学

      患病率(国外数据)：1/5000-1/7000^[1]。

        国内尚没有关于此病的大数据分析。

3.      生理表现

由于肾上腺皮质遭到破坏，皮质激素水平大幅降低。皮质激素主要依据肾上腺皮质结构分为三类，如图所示：

（图源来自网络，侵删）

a.         醛固酮

盐皮质激素，球状带主要产物。

主要是起排钾保钠的作用，当其水平降低时，可能出现低钠高钾症、继发代谢性酸中毒等。

b.        皮质醇

糖皮质激素，束状带主要产物。

主要是通过糖异生的方式辅助能量物质代谢，升血糖。当皮质醇积累不足时，患者可能会出现全身乏力，虚弱消瘦等体征。

同时由于皮质醇合成障碍，腺垂体失去糖皮质激素的反馈抑制作用，导致促肾上腺皮质激素（ACTH）和促黑色素细胞刺激素（MSH）的释放增加。MSH的生理作用之一是促进黑色素的形成，而ACTH的肽链结构与MSH相似，也可起到促进黑色素形成的作用，二者的过度表达共同促进黑色素的形成，最终导致色素沉着。因此色素沉着往往是原发性皮质功能减退症的典型阳性特征（可用于与继发性皮质功能减退症的鉴别诊断）。

下附一些较为经典的色素沉着表现：

（部分图片源来自网络，侵删）

c.         去氢异雄酮(睾酮前体)、雌二醇

性激素，网状带主要产物。

主要生理作用是辅助维持第二性征，因此当网状带受损时，患者可能出现毛发脱落、月经失调等症状。

4.      病因

Addison病主要有四大病因（由多到少）：

a.         自身免疫紊乱（酶缺乏或组织破坏）

b.        结核感染（感染性病变）

c.         原发肿瘤或肿瘤转移（占位性病变）

d.        基因异常（酶缺乏症）

波兰Bielanski医院对318例Addison病患者展开调查，发现自身免疫病因占比75.8%，居首^[2]，符合其他文献所报道的75~96%^[3]的概率。

5.      临床表现

Addison病的临床表现是一种多系统的表现。

（图源来自网络，侵删）

l  其中较为常见的临床症状为：疲劳、体重减轻、呕吐、嗜盐、色素沉着等。

l  Addison病同时还会使患者精神症状改变：

包括表情淡漠、记忆力减退、头昏、嗜睡，部分病人有失眠、烦躁、甚至谵妄和精神失常。

l  肾上腺危象是本病急剧加重的表现。表现为呕吐、腹痛或腹泻、严重脱水、血压降低、心率快、脉细弱、精神失常、谵妄惊厥，常有高热、低血糖症、低钠血症、血钾可高可低。如不及时确诊并对症治疗抢救，可发展至休克、昏迷甚至死亡。

6.      自身免疫性Addison病（AAD）的诊断

a.       典型症状

b.      体征

c.       实验室检查

a)        电解质

b)        醛固酮水平

c)        血清皮质醇水平

d)        促肾上腺皮质激素（ACTH）兴奋试验

人工输注ACTH，观察给药后皮质醇的变化，若升高不明显，提示存在皮质功能储备不足，存在腺体破坏。

e)        血清抗体检测（肾上腺皮质自身抗体和21-羟化酶抗体）

7.      Addison病的抗体检测

对本病的早期认识中，肾上腺皮质自身抗体（ACA）一直是自身免疫性Addison病（AAD）的标志物^[4]。随着对疾病认知加深以及检测方法的优化，ACA的抗原被细分为21-羟化酶（21-OH）、17-羟化酶以及细胞色素P-450。而21-羟化酶仅存在于肾上腺组织中，该特性使其对Addison病的特异性优于其他两种蛋白，因此，21-羟化酶抗体（21-OH Ab）现已作为主要检测对象。

21-OH Ab用于AAD检测的优势：^[3]

1.      检出率高：85%~94%

2.      抗体驻留性好： 在确诊30年后仍有90%以上的患者呈21-OH Ab阳性。

           2019年意大利内分泌研究所研究了711例AAD患者在发病时，ACA和21-OH Ab的检出率，结果列在下表^[4]。

*注：ACA+21-OH Ab，表示ACA和21-OH Ab双阳；ACA/21OH Ab，表示ACA和21-OH，至少有一个抗体为阳性；APS-4，指Addison病合并其他病症但不包含APS 1型和2型内的患者。

从图表中看出，21-OH Ab与ACA联合检测可以提高AAD的检出率。

8.      21-OH抗体水平

21-OH抗体滴度越高，提示肾上腺损伤越严重^[5]。

21-OH抗体指数值随病程的延长和初诊年龄的增加而下降^[3]。

由此，建议临床诊断时，当患者的年龄较大或者病程较长，21-OH 抗体检测结果呈阴性时，需考虑自身抗体指数下降的可能。

9.      21-OH Ab检测的国内外认知对比

过往的研究中对21-羟化酶抗体的检测较多采用放射免疫法，随着检测方法的进化，更便捷，泛用性更强的酶联免疫法逐步替代放免法成为主流方法。

受限于过去没有适合的检测产品，国内对Addison病自身免疫的认知几近空白，罕有文献对此因素进行报道；而国外对此病的研究较为成熟，目前国外文献普遍认为21-OH Ab检测的金标准是酶联免疫法。以梅奥临床实验室为代表的第三方实验室和多家医疗机构均开展了21-OH Ab抗体检测项目，且均采用了ELISA作为检测方法。

10.   RSR提供21-羟化酶抗体检测方案

英国RSR公司的ElisaRSR^TM 21-OH抗体检测试剂盒备受国外市场认可，有FDA和CE认证，获欧洲和意大利的内分泌研究所推荐。同时英国RSR多次参与欧盟地区肾上腺标志物室间质评，在21-OH 抗体检测中展现出*的阴阳一致性^[6、7]。

21-羟化酶抗体检测试剂盒（桥式酶联免疫法），可为广大实验室用户和科研临床工作者提供可靠的抗体定量结果，进一步提升国内Addison病诊疗准确度。

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参考文献：

1.      Saverino S , Falorni A . Autoimmune Addison's Disease[J]. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism, 2020, 34(1):101379.

2.      Kasperlik-Zaluska AA, Czarnocka B, Jeske W, Papierska L. Addison's Disease Revisited in Poland: Year 2008 versus Year 1990. Autoimmune Dis. 2010 Jun 6;2010:731834. doi: 10.4061/2010/731834.

3.      Wolff A B ,  Breivik L ,  Hufthammer K O , et al. The natural history of 21-hydroxylase autoantibodies in autoimmune Addison's disease[J]. European journal of endocrinology, 184(4):607-615.

4.      Betterle, C., F. Presotto, and J. Furmaniak, Epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of Addison's disease in adults. J Endocrinol Invest, 2019. 42(12): p. 1407-1433.

5.      Coco, G., et al., Estimated risk for developing autoimmune Addison's disease in patients with adrenal cortex autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab, 2006. 91(5): p. 1637-45.

6.      Falorni, A., et al., Measuring adrenal autoantibody response: interlaboratory concordance in the first international serum exchange for the determination of 21-hydroxylase autoantibodies. Clin Immunol, 2011. 140(3): p. 291-9.

7.      Falorni, A., et al., Determination of 21-hydroxylase autoantibodies: inter-laboratory concordance in the Euradrenal International Serum Exchange Program. Clin Chem Lab Med, 2015. 53(11): p. 1761-70.