文献题目：Elevated serum SDMA and ADMA at hospital admission predict in‑hospital mortality of CO'VID‑19 patients
摘要：
CO'VID19是一种临床病程多变的疾病，从轻症到危重症，从器官衰竭到死亡。 前瞻性生物标志物可能有助于预测个体临床病程的严重程度和死亡风险。本研究（德国）分析了31例CO'VID-19住院患者血液样本中的不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)，计算了ADMA和SDMA与死亡率和器官衰竭的相关性，并基于这些生物标志物开发了一种预测算法来预测死亡风险。9例(29%)患者发生住院死亡。CO'VID-19死亡患者入院时的SDMA和ADMA血清浓度显著高于幸存者。在ROC分析中，SDMA使用的Cut-offs为0.90 µmol/L (AUC, 0.904, p=0.0005)，ADMA使用的Cut-offs为0.66 µmol/L (AUC, 0.874, p=0.0013)，这样可以更好地区分两个亚组患者。在超过Cut-offs值时，SDMA的住院死亡率风险比为12.2 (95% CI：2.2-31.2)，ADMA为6.3 (1.1-14.7)。两个生物标志物的序贯分析可以区分高风险组(死亡率87.5%)、中风险组(死亡率25%)和低风险组(死亡率0%)。SDMA和ADMA循环浓度的升高可能有助于更好地识别住院死亡高风险的CO'VID-19患者。

前言：
内皮细胞产生一氧化氮(NO)功能障碍可能导致CO'VID-19相关的疾病^[9-11]。SARS-CoV-2致内皮细胞感染可导致内皮细胞炎症及旁分泌功能障碍^[14]。血管紧张素转换酶2 (ACE2)是NO释放的重要调节因子^[15]，也是SARS-CoV-2的宿主细胞受体^[16]，从而连接了SARS-CoV-2感染和内皮细胞NO信号转导。不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)是内皮细胞内NO合成和l-精氨酸利用的内源性调节因子^[18]；它们的循环浓度在缺氧状态下会发生失调^[19]。此外，ADMA和SDMA抑制NO合成可能会影响免疫反应和炎症反应，因为它们还干扰了诱导型NO合酶，而诱导型NO合酶是一种被炎症细胞因子上调的酶^[20]。
ADMA和SDMA已被证明可以预测具有广泛风险人群的发病率和死亡率风险：ADMA与普通人群^[21,22]、终末期肾病患者^[23]和已有心血管疾病患者的全因死亡率相关^[24]。SDMA是急性缺血性卒中后^[25]和一般人群中死亡率的预测因子。这两种方法也有助于在危重症人群中识别高风险患者：本研究小组已经证明ADMA和SDMA是严重脓毒症患者死亡的预测因子^[26]。Nijveldt及其同事提出，循环ADMA浓度高是危重患者ICU死亡的危险因素^[27]；此外，ADMA是腹部大手术患者围手术期并发症的一个标志^[28]。这些结果在一项危重患者ADMA代谢的纵向研究中得到了证实^[29]。
因此，研究者回顾性研究了一组连续在三级医疗中心住院的CO'VID-19患者，其中的血样在标准化条件下保存 。研究者评估了ADMA和SDMA血清浓度是否有助于更好地识别CO'VID-19相关器官功能障碍和死亡的高风险人群。
患者和方法
研究队列和方案
2020年3月至5月间，31例确诊的SARS-CoV-2感染患者主要因CO'VID-19症状入院（德国）。患者入院前SARS-CoV-2检测的呼吸道样本呈阳性。只有在入院24小时内获得用于生物标志物分析的初始血液样本时，才将患者纳入本研究。
LC-MS/MS测定ADMA和SDMA
采用经验证的液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)方法定量测定血清中的ADMA和SDMA^[43]。
结果
患者的基线特征和临床病程
研究者纳入了31例患者(11名女性，20名男性)，平均年龄63.3±17.8岁。15例患者为初次入院；16例患者从其他医院转诊(其中8例正在进行机械通气)。除一例患者外，所有患者都有既存且并存的疾病。从初发症状到住院的平均时间为6.8±6.3天。平均治疗时间为30.6±27.0天；供氧时间0 ~ 97天，平均24.8±29.1天。19例患者在ICU治疗，平均34.7±31.5天。本队列患者的详细特征见表1。
9例患者(29%)死于医院。死亡原因为多器官衰竭5例(16%)，呼吸衰竭2例(6.5%)，出血并发症2例(6.5%)。生存患者入院时的平均SOFA评分为3.0±3.5，而住院治疗期间死亡的患者入院时的平均初始SOFA评分为7.0±3.8 (p<0.001)。

表1 患者的基线特征

BMI，身体质量指数；eGFR，估算肾小球滤过率；SaO₂，动脉血氧饱和度；SOFA，序贯器官衰竭评估评分；n/a，不适用；n.s.，不显著。数据为平均值±标准差或N(%)标记。连续变量采用Mann-Whitney U检验，分类变量采用Chi²检验，计算*P值。

血清ADMA和SDMA浓度
无论是持续机械通气还是无机械通气，来就诊的患者平均ADMA血清浓度均显著升高 (分别为0.84±0.15 µmol/L和0.66±0.29 µmol/L；p=n.s.)；初次入院患者含量最后一名（从多到少）(0.58±0.13 µmol/L；p=0.010组间方差分析差异)。相比之下，在ICU进行机械通气的患者的SDMA平均血清浓度(0.99±0.40 µmol/L)与未进行机械通气的患者(0.79±0.24 µmol/L, p=n.s.)和初次入院的患者(0.85±0.46µmol/L, p=0.598组间方差分析差异)之间相比，差异无统计学意义。
与存活患者相比，住院死亡患者血清中ADMA和SDMA的浓度显著升高(ADMA, 0.86±0.07 µmol/L vs. 0.59±0.03 µmol/L, p=0.0004；SDMA, 1.15±0.09 µmol/L vs. 0.78±0.08 µmol/L, p=0.017；图1)。随着时间的推移，ADMA血清浓度在死亡患者中进一步显著增加，但在存活患者中没有（图2a）。两组间SDMA水平在住院期间仍有显著差异（图2b）。

图1初始血样中ADMA (a)和SDMA (b)血清浓度的箱形图。CO'VID-19住院患者31例。框显示中位数±四分位数范围，线代表第10至90个百分位数；离群值是单独绘制的。

图2 CO'VID-19住院患者在住院治疗期间血清ADMA (a)和SDMA (b)浓度的时间过程。
N为每个时间点可获得血液样本进行分析的患者人数。图例中给出的P值为组间趋势的双侧方差分析；在Bonferroni的多重比较检验中，星号标记两组在特定时间点的差异具有统计学意义。组间*p<0.05, **p<0.01。
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