文献解读：入院时血清SDMA和ADMA升高可预测CO'VID-19患者的住院死亡率（上）
文献题目：Elevated serum SDMA and ADMA at hospital admission predict in‑hospital mortality of COVID‑19 patients
摘要：
CO'VID-19是一种临床病程多变的疾病，从轻症到危重症，从器官衰竭到死亡。 前瞻性生物标志物可能有助于预测个体临床病程的严重程度和死亡风险。本研究（德国）分析了31例CO'VID-19住院患者血液样本中的不对称二甲基精氨酸(ADMA)和对称二甲基精氨酸(SDMA)，计算了ADMA和SDMA与死亡率和器官衰竭的相关性，并基于这些生物标志物开发了一种预测算法来预测死亡风险。9例(29%)患者发生住院死亡。CO'VID-19死亡患者入院时的SDMA和ADMA血清浓度显著高于幸存者。在ROC分析中，SDMA使用的Cut-offs为0.90 µmol/L (AUC, 0.904, p=0.0005)，ADMA使用的Cut-offs为0.66 µmol/L (AUC, 0.874, p=0.0013)，这样可以更好地区分两个亚组患者。在超过Cut-offs值时，SDMA的住院死亡率风险比为12.2 (95% CI：2.2-31.2)，ADMA为6.3 (1.1-14.7)。两个生物标志物的序贯分析可以区分高风险组(死亡率87.5%)、中风险组(死亡率25%)和低风险组(死亡率0%)。SDMA和ADMA循环浓度的升高可能有助于更好地识别住院死亡高风险的CO'VID-19患者。

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生物标志物与CO'VID-19相关结局的关联
ADMA和SDMA与CO'VID-19期间发生的器官损伤有不同的相关性：14例发生心脏损伤的患者ADMA和SDMA均显著升高(ADMA, 0.79±0.06 vs. 0.57±0.04 µmol/L, p=0.048；SDMA, 1.02±0.08 vs. 0.78±0.11 µmol/L, p=0.04)。14例急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者ADMA也较高(0.78±0.07 vs. 0.58±0.03 µmol/L, p=0.01)，11例肝损伤患者ADMA有升高趋势，但差异无统计学意义。SDMA在肝损伤患者中显著升高(1.07±0.16 vs. 0.79±0.07 µmol/L, p=0.017)，在ARDS中无升高趋势。两种生物标志物在有(N=8)或无急性肾损伤的患者中均无差异。
ROC分析进一步表明，当ADMA浓度为0.66 µmol/L时，鉴别存活者和住院死亡患者的灵敏度为88.9%，特异性为81.1% (AUC, 0.874 (95% CI, 0.743–1.000), p=0.0013；图3a)。SDMA的临界值为0.90 µmol/L(灵敏度为88.9%，特异性为89.2%；AUC, 0.904 (95% CI, 0.793-1.000)；p=0.0005；图3b)。

图3 ADMA (a)和SDMA (b)住院死亡率的受试者操作曲线(ROC)分析。AUC，曲线下的面积。
CO'VID-19死亡率预测
在生存模型中加入SDMA显著改善了死亡率的预测；同样，CRP和PCT单独分析时均不能显著预测住院死亡。对于两种炎症标志物，添加SDMA显著提高了预测能力（表2）。
ADMA血清浓度 ≥ 0.66 µmol/L的CO'VID-19患者住院死亡的概率显著高于ADMA < 0.66 µmol/L的患者。HR为6.33 (95% CI, 1.06-14.69)，p=0.043 (图4a)。血清SDMA浓度 ≥ 0.90 µmol/L的个体住院死亡的HR为12.18 (95% CI, 2.16-31.23)，p=0.002 (图4b)。
研究者进行了多变量调整的logistic回归分析，将SDMA和ADMA高于或低于cut-off浓度作为分类变量。在调整了年龄、性别/年龄、性别和eGFR的模型中，这两种标志物与住院死亡率显著相关（表3）。在包括炎症标志物的*调整模型中，SDMA仍然与生存高度显著相关，而ADMA则失去了相关性（表3）。
相比之下，研究者观察到SDMA和ADMA的连续监测显著增强了对死亡风险的辨别能力。与两种生物标志物水平与较低的患者相比，高SDMA和高ADMA浓度的患者的住院死亡率HR为9.30 (95% CI, 2.09-41.37)，p=0.0034；只有一种生物标志物水平升高的个体有中等风险(p=n.s. vs. 两个生物标志物都低；图4c)。利用决策树算法，研究者能够区分出SDMA ≥ 0.90 µmol/L和ADMA ≥ 0.66 µmol/L的高风险患者(87.5%)、SDMA或ADMA升高的中风险患者(25%)和住院死亡率为0%的低风险患者(SDMA < 0.90 µmol/L和ADMA < 0.66 µmol/L)（图5）。因此，与传统的风险指标相比，SDMA和ADMA的连续监测为住院死亡提供了最佳预测能力。
表2 当单独分析或与SDMA或ADMA联合分析时，入院时SOFA评分、C反应蛋白水平和降钙素原水平对住院死亡率的预测能力

当单独分析时，二分类的SOFA评分、C反应蛋白和降钙素原(无中间风险组)、最高风险组(传统风险标志物高+ SDMA/ADMA高)、中间风险组(传统风险标志物高或SDMA/ADMA高)、 最次风险组(传统风险标记加SDMA/ADMA低)。*P表示所有风险组趋势的logrank检验的统计显著性水平。#p为高风险组与低风险组的危险比的统计学意义水平。SOFA，序贯器官衰竭评估；SDMA，对称二甲基精氨酸；ADMA，不对称二甲基精氨酸。
表3 SDMA和ADMA与住院死亡率的逐步多元校正回归分析  

^a模型1根据年龄和性别进行调整。^b模型2根据年龄、性别和eGFR进行调整。^c模型3根据年龄、性别、eGFR、C反应蛋白和降钙素原进行调整。*表示与住院死亡率有统计学上的显著相关。

图4 按生物标志物浓度分层(N=31)的CO'VID-19住院患者住院死亡率的Kaplan-Meier曲线：SDMA (a)、ADMA (b)、SDMA和ADMA的序贯定量(c)。x轴显示入院后的天数。

图5 决策树分析识别住院死亡风险。在31例第1天可获得血清样本的患者中，9例死亡(30%)。第一步：SDMA水平 ≥ 0.90 μmol/L时为高风险，SDMA水平 < 0.90 μmol/L时为中风险。第二步：通过对ADMA的进一步分析，可以鉴别出高风险(SDMA ≥ 0.90 µmol/L和ADMA ≥ 0.66 µmol/L (死亡率，87.5%))、中风险(SDMA ≥ 0.90 µmol/L或ADMA ≥ 0.66 µmol/L (死亡率，25%)) 和低风险(SDMA < 0.90 µmol/L和ADMA < 0.66 µmol/L (死亡率，0%))患者。

总结
本研究初次在现有的临床化学和血液学参数之外报告了两种新的生物标志物，以识别住院的CO'VID-19患者的住院死亡高风险。这些生物标志物，SDMA和ADMA，对预测CO'VID-19住院患者的死亡率具有很高的灵敏度和特异性。
德国DLD公司的 SDMA Human ELISA 和 ADMA ELISA 产品已获得CE标志。并已针对 LC-MS/MS（R=0.983 或 R=0.987）进行了验证。

本文涉及产品：（点击产品名称，查看）
■产品名称：ADMA fast– ELISA
■产品名称：SDMA human ELISA