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聚焦国内MuSK抗体阳性的重症肌无力:临床特点、治疗及预后
发布时间:2022-04-25   点击次数:89次

 

重症肌无力(MG)是一种影响神经肌肉接头的自身免疫性疾病,通常导致骨骼肌无力和易疲劳。乙酰胆碱受体(AChR)自身抗体阴性的MG患者,通常被定义为血清阴性的MG(SNMG)。近年来,肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)自身抗体受到广泛研究,在SNMG患者中的检出率为20 - 50%。

 

MuSK抗体阳性的MG(MuSK-MG)患者的临床特点可能与地区和种族相关,迄今对MuSK-MG临床特点的总结主要来源于西方人群的数据,国内相关报道有限,且样本量较小。本文重点向大家分享国内两篇新近发表MuSK-MG的相关报道。

 

 

 

01 单中心回顾性研究(郑大一附院)[1]

 

研究入组了21例MuSK-MG患者,男性4例,女性17例。采用MGFA分型来评估患者的临床状态和疾病严重程度;采用MGFA干预后状态(MGFA-PIS)评估治疗后的临床状态:完全缓解(CSR)、药物缓解(PR)、微小状态(MM)及病情改善。

 


该研究对MuSK-MG的治疗与预后做了重点讨论。

 

治疗

 

17例(81.0%)患者采用溴吡斯的明作为AChE-I(乙酰胆碱酯酶抑制剂)治疗的对症用药。为了解MuSK-MG患者的药物剂量调控,研究者记录了随访期间溴吡斯的明和糖皮质激素的确切剂量(图1)。

 

早期随访的平均剂量为225 mg (15例重症患者在症状严重情况下剂量≥ 180 mg)。与住院治疗相比,在末次随访中,溴吡斯的明的中位日剂量并无显著变化(图1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207),糖皮质激素的中位日剂量显著降低(图1B, 46.8 vs. 22.7 mg, P < 0.001);然而,溴吡斯的明的中位日剂量并无显著变化(图1A, 216 vs. 159 mg, P = 0.207)。

 

联合治疗以溴吡斯的明、糖皮质激素和免疫抑制剂为主,16/21(76.2%)患者在出现症状后接受联合治疗。6例患者接受钙调磷酸酶抑制剂(他克莫司)联合溴吡斯的明和糖皮质激素。2例患者接受抗代谢物(硫唑嘌呤)治疗,但治疗效果不理想,均出现疾病进展。1例患者接受血浆置换(5次),1个月后出现肌无力危象(MGFA V)。1例患者因肌无力危象而接受IVIg治疗。在随访中3例患者采用中药代替溴吡斯的明或糖皮质激素。在中药的维持下,患者的症状长期稳定,无进展。

 

图1 MuSK-MG患者住院期与末次随访时的日常用药比较。在住院期间到末次随访期间,溴吡斯的明(A)、糖皮质激素(B)的每日剂量

 

预后


对18例(85.7%) MuSK-MG患者进行了长期随访,平均时间为1202.17±976.73天。在随访期结束时,长期结果普遍良好:1例(4.8%)完全缓解(CSR),9例(42.9%)仅表现微小状态(MM),4例(19.0%)病情改善,1例(4.8%)保持不变,2例(9.5%)随访期间死亡。CSR或MM患者以女性为主(女性:男性= 8:2)。


13例(61.9%)患者接受了单独用药或联合用药(溴吡斯的明、糖皮质激素和他克莫司)的长期治疗。在最后的随访中,4例患者继续使用他克莫司作为维持治疗,同时辅以溴吡斯的明或糖皮质激素,所有患者均达到MGFA-PIS分级的MM级。

 

02 多中心回顾性研究(国内5家三甲医院)[2]

 

研究者从五家三甲医院(上海华山,福建协和、西安高新、四川人民和港大深圳医院)神经内科就诊的2042例MG患者中筛选出69例MuSK-MG患者(3.4%),起病年龄均≥ 16岁。

 

依据患者起病年龄,将患者分为三个亚组,情况如下:

 

该研究侧重比较了不同亚组的临床特征和疾病预后等信息。

 

临床特征

 

所有亚组均以女性为主,诊断延迟无差异。疲劳试验阳性率、新斯的明试验阳性率、症状波动性主诉均无显著性差异。在合并疾病方面,高血压(5/16 vs. 1/40,p = 0.006)、糖尿病(5/16 vs. 0/40,p = 0.001)和高脂血症(3/16 vs. 0/40,p = 0.013)在极晚发型亚组的发病率高于早发型亚组。同时,极晚发型亚组中合并甲状腺功能异常的比例也更高(6/16 vs. 2/40,p = 0.003)。

 

起病时,大多数患者(42.0%)为MGFA IIb型,延髓肌、四肢肌和眼外肌受累比例分别为53.6%、29.0%和69.6%。但三个亚组间的MGFA分型和肌无力症状分布未见统计学差异。起病3个月时,与早发型相比,极晚发型亚组的肢体肌受累频率更高(分别为12/15和16/40,p = 0.022)。起病6个月时,极晚发型亚组的延髓肌和呼吸肌受累比例显著高于晚发型亚组(延髓肌:14/15 vs. 26/39,p = 0.044;呼吸肌:6/15 vs. 0/13,p = 0.013);四肢肌受累的比例也同样高于其他两个亚组(86.7%,p < 0.001)。起病12个月时,极晚发型亚组的呼吸肌受累比例高于早发型亚组(4/12 vs. 2/35,p = 0.036)。

 

预后

 

所有患者的中位随访期为32个月。各起病年龄亚组中接受ACEI、糖皮质激素、利妥昔单抗(RTX)、血浆置换和IVIg治疗的患者比例无显著差异,难治性MuSK-MG的比例也没有明显差异。患者达到微小状态(MM)的发生率(分别为25/38、9/13、5/13,p > 0.05)和患者从发病到MM状态的时间差异无统计学意义。对于接受RTX治疗的患者,与晚发型亚组中接受RTX治疗的患者相比,极晚发型患者从起病到使用RTX的时间更短(6[5.5 - 7.5]vs. 18[12 - 65],p = 0.039)。三个亚组中,接受RTX治疗至达到MM的时间没有显著差异(p > 0.05)。

 

03 数据比较

 

两个研究虽侧重点有所不同,但都对国内MuSK-MG患者的临床特征、治疗和预后情况做了细致的回顾性分析。小编将两份研究结果中可对比的数据,进行总结和梳理如下:

 

 

两份研究的数据中,总结出相对一致的中国MuSK-MG患者的临床特征:

 

1. 女性患者多见,初发症状多为眼外肌、延髓肌受累;

2. 大部分患者起病时MGFA严重程度分型不高,但病情进展迅速,短时间内即可累及其他肌群,甚至出现肌无力危象。

3. 传统的免疫治疗对部分MuSK-MG的治疗和维持有效。联合治疗有助于临床症状的改善。但一些MuSK-MG患者对标准治疗反应不佳,一旦确诊,应考虑尽早引入其他治疗方案,例如利妥昔单抗。

 

MuSK-MG临床亚型的识别,依赖于自身抗体的检测。我国的《中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020年版)》[3]中,血清AChR抗体和MuSK抗体检测是鉴别AChR-MG和MuSK-MG的重要依据。指南推荐使用RIA法和ELISA法进行AChR和MuSK抗体检测,本次分享的单中心回顾性研究中采用指南推荐的抗体检测方法(RSR旗下产品ElisaRSR™ AChR Ab 和RiaRSR™ MuSK Ab)。

 

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参考文献:

[1] Huang, Q., Li, F., & Zhao, S.(2022). Spotlight on MuSK positive myasthenia gravis: clinical characteristics,treatment and outcomes. BMC neurology, 22(1), 1-9

[2] Zhou, Y., Chen, J., Li, Z., Tan, S.,Yan, C., Luo, S., ... & Xi, J. Clinical features of myasthenia gravis withantibodies to MuSK based on age at onset: a multicenter retrospective study inChina. Frontiers in Neurology, 704.

[3] 常婷. (2021). 中国重症肌无力诊断和治疗指南 (2020 ). 中国神经免疫学和神经bing学杂志.

 

 

 

 

 

 

 

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