技术文章您的位置:网站首页 >技术文章>重症肌无力抗体谱(LRP4、Agrin和Titin抗体)的筛查与探索
重症肌无力抗体谱(LRP4、Agrin和Titin抗体)的筛查与探索
发布时间:2022-05-16   点击次数:172次

前言

重症肌无力(MG)是一种神经肌肉疾病,其特征是由于针对神经肌肉接点(NMJ)的自身抗体导致突触传递受损[1]。在大约80%的MG患者中,可以检测到针对烟碱型乙酰胆碱受体(AChR)的抗体[2],约50%的AChR抗体血清阴性患者有针对肌肉特异性酪氨酸激酶(MuSK)的抗体[3-5]。在剩下的10% MG患者中,AChR和MuSK 抗体均未发现,常常导致诊断困难。

抗体的识别和血清学亚组的特征对MG的诊断和管理具有重要意义。除了抗体检测,识别MG患者的合并症和并发的自身免疫性疾病(AID)也是非常有意义的,因为它们影响疾病的病程、治疗结果和死亡率[22]。

德国研究者Isabell Cordts等筛查了100 例MG患者的AChR、MuSK、LRP4、Agrin和Titin抗体,以及并发的AID和合并症。研究血清学-临床的相关性,以提高对具有不同抗体的MG患者临床表型差异的认识。




要点提取


  1. 五个MG相关抗体在德国的检出率与国内的比较:

    中国报道的Titin抗体检出率远低于本研究,而AChR抗体的检出率要高很多(中国研究具体解读,点击这里)。数据差异的原因可能有年龄差异,中国研究纳入了大量<10岁的儿童MG患者;检测方法差异。



2. 纳入研究的32%的MG患者存在合并的自身免疫疾病(AID)。其中桥本甲状腺炎最常见。应考虑加强对MG患者的桥本甲状腺炎等疾病的病史采集。


3. AChR/Titin抗体双阳患者的免疫抑制药物治疗反应比AChR或Titin抗体单阳的患者更加良好。


4.与之前的报道相反,本研究并未从45例AChR抗体阴性(放射免疫法)的MG患者中检测到簇集AChR抗体(CBA法)。放射免疫法与CBA法的阴性检测结果完全一致。

材料和方法

病例

研究纳入了100例MG患者。当症状出现在50岁或之前时,定义为早发型MG,而50岁后初次出现症状被认为是晚发型MG[23]。采用美国重症肌无力基金会(MGFA)的发病时临床分型、最大疾病严重程度和末次观察来评估肌无力的分布和严重程度[24]。依据病程中受影响最严重的肌肉,MGFA II-IV级MG患者的肌无力被细分为四肢/轴向或口咽(延髓)为主。根据MGFA的干预后状态(PIS)对治疗效果进行评价,并对总体治疗反应进行分类[24]。


抗体检测

在诊断过程中,100例MG患者的血清曾用放射受体法检测过AChR抗体。对45份阴性血清重新使用CBA法检测簇集型AChR抗体[16,18];MuSK抗体[18]和LRP4抗体[10]使用CBA法检测;使用放射免疫沉淀法(RIPA)[29]检测Titin抗体。使用ELISA检测Agrin抗体。


结果

1. MG相关抗体的检出率(图1)


100 例MG患者的抗体总检出率为AChR(55%), MuSK(1%), LRP4(5%), Agrin(4%)和Titin(41%)。在55例AChR抗体阳性患者中,抗体检出率分别为LRP4(7%)、Agrin(5%)、Titin(53%);45例AChR抗体阴性患者中,抗体检出率分别为MuSK(2%)、LRP4(2%)、Agrin(2%)、Titin(27%)。

在本研究中,AChR抗体阴性(放射免疫法)的患者均没有检测到簇集AChR抗体(CBA法),尽管在之前的研究中,该抗体可以在AChR抗体阴性的患者中检测到[16,42]。

图1 100例MG患者肌无力相关抗体的检出频率


2. 血清学MG亚组的临床特点及治疗(表1)


2.1 LRP4-MG

5例患者归入LRP4-MG亚组,以男性为主,晚发型MG,临床表现轻微,在疾病期间均未被划入MGFA III-V级。与已发表的数据相似[10,31],LRP4-MG患者未发现胸腺瘤,治疗反应普遍良好。


1例AChR抗体阴性的LRP4-MG患者仅使用类固醇治疗,并进入缓解期。其余4例均给予吡斯的明及类固醇治疗,临床症状好转。4例患者中2例接受硫唑嘌呤治疗,反应良好。1例患者对霉酚酸酯反应良好,同时接受了胸腺切除术。


2.2 Agrin-MG

本研究中,在4%的MG患者中发现了Agrin抗体。有文献报道,在AChR-MG中检测到Agrin抗体的频率为6%,但在其他抗体阴性的MG患者中检测到的Agrin抗体的频率高达50%[14]。


Agrin-MG患者大多为女性,早发型MG,疾病严重程度为MGFA II-IV级。


Agrin-MG患者的治疗反应不同(表1)。仅有Agrin抗体的患者对吡斯的明和强的松联合治疗仅表现出部分反应,而其他使用这些药物治疗的患者最初反应则是积极有效的。一半的患者需要额外的免疫抑制药物治疗,但仅引起部分改善或因副作用而被取消。


2.3 Titin-MG

Titin-MG患者男性居多且多为晚发型MG。20例(48.8%)患者出现呼吸困难。胸腺瘤发生率为10.5%。


Titin-MG的临床表现取决于AChR抗体的存在状态(图2):AChR和Titin抗体双阳的患者较AChR抗体单阳的患者出现严重症状的频率更高,并以延髓肌受累为主,但是有更好的干预后状态(PIS)。抗体双阳的患者比Titin抗体单阳的患者更需要免疫抑制治疗,特别是使用类固醇和硫唑嘌呤(表1)。Titin抗体阳性但AChR抗体阴性的患者与AChR抗体单阳的患者相比,具有类似的延髓肌受累频率,但临床表现较温和,无MGFA > III级或胸腺瘤。5例(41.7%) Titin抗体单阳的患者仅有单纯的眼部症状,占所有AChR抗体阴性的眼肌型MG患者(n=16)的31.3%。与AChR抗体单阳的患者相比,免疫抑制治疗的必要性较低,治疗后的改善程度也较低。

之前报道Titin-MG与更严重的症状和胸腺瘤的存在相关[32,35],这与本研究中AChR和Titin抗体双阳的表型相对应。未在AChR抗体阴性的患者中诊断出胸腺瘤,研究者认为胸腺瘤患者需要AChR和Titin抗体检测[29]。


眼肌型MG患者中AChR抗体检出率仅为50%,并且出现重复神经电刺激(RNS)异常的机率较低,使得这些患者的诊断极其困难[39]。几乎三分之一AChR抗体阴性的眼肌型MG患者Titin抗体呈阳性,表明在眼肌型MG中进行Titin抗体的检测同样是非常有意义的。


(点击查看大图)


*为MGFA III-V级患者,**为MGFA II-V级患者


图2 AChR和Titin抗体状态的临床差异


2.4 血清阴性患者


32例患者未检出MG相关抗体。这些血清阴性MG患者中,大多数(93.8%)仍处于MGFA I级或II级;且其中约三分之一只有眼部症状,症状较轻。与AChR-MG对比,所有患者的延髓肌均无明显病变;只有25%的患者出现RNS信号下降;所有患者均无胸腺瘤,但伴胸腺增生的频率一致(均为13%)。治疗反应较AChR-MG差,治疗干预后达到缓解或最小症状的频率较低。


3. 合并的自身免疫性疾病(表2)


32%的MG患者存在合并的AID。有/无AChR抗体以及有/无Titin抗体的患者之间的合并AID频率无差异。合并AID的患者多为女性,表现为早发型MG和胸腺增生。在疾病严重程度和PIS方面没有发现差异。


最常合并的AID是桥本甲状腺炎(21%;表2)。伴随自身免疫性甲状腺疾病(ATD)与不伴随ATD的患者相比,在AChR抗体频率和疾病严重程度上均无差异。ATD患者同样以女性居多,呈现早发型MG和胸腺增生。


表2 100例MG患者合并自身免疫性疾病及其他合并症


AChR/Titin抗体双阳的患者更常使用免疫抑制药物治疗,并且治疗反应比AChR或Titin抗体单阳的患者更加良好,两种抗体的检出会促使医生更好地制订诊疗方案。研究者建议对所有MG患者检测Titin抗体。同时建议加强对MG患者的桥本甲状腺炎等疾病的病史采集。

 MG 相关产品推荐

   ElisaRSR™ AChR Ab

■   RiaRSR™ AChR Ab

■   Blocking AChR Ab

■   RiaRSR™ Canine AChR Ab

■   MuSK Ab

■   Titin Ab

(点击上述产品可了解相关信息)




参考文献:

1. Cordts I ,   Bodart N ,   Hartmann K , et al. Screening for lipoprotein receptor-related protein 4-, agrin-, and titin-antibodies and exploring the autoimmune spectrum in myasthenia gravis[J]. Journal of Neurology, 2017, 264(6):1193.

2. Li M, Han J, Zhang Y, et al. Clinical analysis of Chinese anti‐low‐density‐lipoprotein‐receptor‐associated protein 4 antibodies in patients with myasthenia gravis[J]. European Journal of Neurology, 2019, 26(10)





网站首页 关于我们 新闻中心 产品中心 联系我们
备案号:   GoogleSitemap   技术支持:化工仪器网 管理登陆
天津阿斯尔生物科技有限公司(www.rsrtj.cn) 版权所有 总访问量:105023
    QQ在线客服
  •   在线咨询
  • 点击这里给我发消息
电话
86-22-83726755
手机
18622601726