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带你快速了解VGKC复合物抗体与LGI1/CASPR2抗体的关系
发布时间:2022-09-19   点击次数:308次

01

电压门控钾通道蛋白(VGKC)

 

 

VGKC是一种受细胞膜电位变化控制的离子通道跨膜蛋白,以VGKC为核心形成了由多种关联蛋白构成的VGKC复合物。主要包括:


LGI1(富含亮氨酸的神经胶质瘤灭活蛋白-1)
CASPR2(接触蛋白相关蛋白-2)
Contactin-2(接触蛋白-2)又名TAG-1
DPPX(二缩氨酸相似蛋白-6)

 

随着对VGKC复合物研究的深入,研究者发现VGKC自身抗体识别的表位通常位于与钾离子通道结合的附属结构上,如LGI1和CASPR2。

 

  • LGI1

 

LGI1是一种主要存在于中枢神经系统的突触蛋白。其与钾离子通道Kv1.1特异性关联,共存于中枢神经系统的突触前膜[1]。在生理功能上,神经元突触前膜中的LGI1被认为阻止了Kv1通道的快速失活[2]。LGI1抗体阳性的患者通常表现为典型的边缘性脑炎,症状包括记忆和行为的改变,空间定向障碍和多种类型的癫痫发作[3]。

 

 

  • CASPR2

 

CASPR2作为一种粘附蛋白,可存在于中枢和外周神经系统,促进Kv1通道的聚集[4]。由于CASPR2的分布特性,其抗体相关的症状和表型具有异质性。CASPR2抗体阳性的患者涉及中枢和/或外周神经系统的多种综合征,主要包括认知功能下降、癫痫和周围神经亢奋[5]。


 

近年来,LGI1和CASPR2作为VGKC相关致病抗体识别的表位以及复合物检测的靶点而被广泛研究。有研究者曾认为,VGKC复合物抗体检测缺乏准确意义,应针对性地检测LGI1和CASPR2抗体。

 

我们如何来看待这种观点呢?下面的文献可以帮我们回答这个问题。

 

02  

CASPR2抗体+LGI1抗体≠VGKC复合物抗体

 

2010年牛津大学约翰拉德克利夫医院发表的文章中[6],共研究了96例VGKC复合物抗体强阳性(>400 pM)的患者。

 

研究者利用人类胚胎肾细胞(HEK293)转染表达了Kv1钾通道(Kv1.1、Kv1.2和Kv1.6三个亚基)以及LGI1、CASPR2、Contactin-2等相关蛋白,研究血清中VGKC自身抗体结合的表位。结果如下表:

 

 

在96例VGKC抗体阳性患者血清中,LGI1和CASPR2抗体阳性病例占据多数,证明了LGI1和CASPR2是VGKC复合物主要的靶点。但我们发现,少数病例存在Kv1钾通道抗体阳性(3/96,3%)和其他相关蛋白抗体阳性(如Contactin-2,5/96,5%)的情况,表明仍有部分抗体特异性地结合钾离子通道自身和其他相关蛋白。另外,19%病例的Kv1和相关蛋白抗体检测结果为阴性,提示存在其他未列出的抗原表位。

 

由此可知,LGI1和CASPR2并不能*覆盖所有VGKC自身抗体识别的表位。

 

文章总结了96例患者的最终诊断,以及LGI1或CASPR2抗体的检出情况(下表)。

 

观察表格数据可知,在边缘性脑炎、神经性肌强直以及癫痫等VGKC抗体相关疾病中,LGI1和CASPR2抗体阳性(包括单阳和双阳)病例并不能*覆盖所有VGKC抗体阳性病例。临床上存在VGKC复合物抗体阳性而CASPR2/LGI1抗体阴性的表型。

 

 

03

VGKC复合体抗体对儿童重症脑炎的检测意义

 

2013年中国台湾长庚大学发表文章中[7],报道了1例VGKC抗体阳性的儿童急性重症脑炎患者并做了文献回顾,共汇总了11例VGKC抗体相关的儿童重症脑炎病例。这些患者基本情况如下:

 

 

主流观点认为LGI1和CASPR2蛋白是成人VGKC复合体自身抗体的主要靶点,其中LGI1蛋白是边缘性脑炎的主要靶点[8]。而本文11例VGKC抗体阳性的患儿,有8例进行了CASPR2和LGI1抗体的检测,结果均为阴性,提示在儿童重症脑炎群体中,存在VGKC复合物抗体阳性但CASPR2/LGI1抗体阴性的表型。

 

文章中同样提及,儿童与成人在VGKC复合物抗体相关脑炎上有不同临床特征,在成人中,患者通常表现为急性或亚急性发作的记忆丧失、困惑、内侧颞叶癫痫发作、烦躁和精神特征在几天或几周内演变;在儿童中,常表现为发热前神经发育正常,以癫痫发作起病,可伴有癫痫持续,出现脑病特征(如行为障碍、困惑、定向障碍和幻觉)和认知能力下降,无感染性病因[9,10]。由此提示,VGKC抗体相关脑炎中,儿童和成人临床特征和抗体类型均有差异。

 

VGKC复合物抗体在儿童重症脑炎的诊断上具有重要的检测意义,而CASPR2/LGI1抗体在儿童重症脑炎的诊断上价值有限


04  

RSR提供抗体检测方案

 

英国RSR公司的RiaRSRTM VGKC抗体检测试剂盒已获得CE认证,检测目标物质为VGKC复合物抗体(抗原表位包含CASPR2和LGI1)。作为du家商品化检测产品,可为国内科研工作者提供可靠的定量结果(灵敏度 90%,特异性98%)。

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[1] The epilepsy-linked Lgi1 protein assembles intopresynaptic Kv1 channels and inhibits inactivation by Kvbeta1. Neuron 2006; 49:697–706.

[2] The epilepsy-linked Lgi1 protein assembles intopresynaptic Kv1 channels and inhibits inactivation by Kvbeta1. Neuron. 2006 Mar02;49(5):697-706.

[3] The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassiumchannel antibodies in encephalitis. Nature Reviews Neurology, 13(5), 290-301.

[4] Multiple molecular interactions determine theclustering of Caspr2 and Kv1 channels in myelinated axons. J Neurosci. 2008 Dec24;28(52):14213-22.

[5] The value of LGI1, Caspr2 and voltage-gated potassiumchannel antibodies in encephalitis. Nature Reviews Neurology, 13(5), 290-301.

[6] Antibodies to Kv1 potassium channel-complex proteinsleucine-rich, glioma inactivated 1 protein and contactin-associated protein-2 inlimbic encephalitis, Morvan’s syndrome and acquired neuromyotonia. Brain,133(9), 2734-2748.

[7] VGKC complex antibodies in pediatric severe acuteencephalitis: a study and literature review. Brain and Development, 35(7),630-635.

[8] Investigation of LGI1 as the antigen in limbicencephalitis previously attributed to potassium channels: a case series. LancetNeurol 2010;9:776–85

[9] Limbic encephalitis in children and adolescents. ArchDis Child 2011;96:186–91.

[10] Elevated VGKC-complex antibodies in a boy withfever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-age children(FIRES). Dev Med Child Neurol 2011;53:1053–7.

 

 

 

 

 

 

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