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重视1型糖尿病高风险人群的抗体筛查和提前干预
发布时间:2023-01-04   点击次数:139次

2022.11.17 FDA初次批准延缓1型糖尿病从2期到3期进展药物teplizumab上市。


1 型糖尿病(T1DM)是一种慢性自身免疫性疾病,特点是产生胰岛素的 β 细胞被破坏,导致依赖外源性胰岛素生存。目前对T1DM的进展阶段分为三段,即免疫激活期、胰岛功能减退期和发病期。T1DM在无症状过渡至出现典型高血糖症状(3期)前通常经历两个临床前阶段,1期的特点为出现自身抗体,2期的特点为糖耐量受损导致的血糖异常,但糖化血红蛋白HbA1c水往往保持正常,且患者不需要胰岛素治疗。这些免疫和代谢特征可识别高危人群,一旦出现明显的高血糖,就需要胰岛素治疗。



研究一

儿童中血清转换为多胰岛细胞抗体及发展为糖尿病的风险[1]


血清转换:机体的免疫系统在受到抗原(包括细菌、病毒、甚至自身肿瘤细胞等)刺激后会产生抗体,我们从免疫细胞(B细胞)开始产生抗体算起,将血清中无法检测到抗体至能够检测到抗体的这个“转换点"定义为血清转换。


数据来源:


检测抗体:

胰岛素抗体(IAA)、GAD65抗体和IA2抗体


结果

1. 抗体的检出率



抗体阳性类型:


2. 发展为1型糖尿病的风险


研究中共有428名儿童发展为糖尿病,包括355名多胰岛自身抗体儿童,48名单胰岛自身抗体儿童,25名患糖尿病前无胰岛自身抗体的儿童。


虽然大多数有多种胰岛自身抗体的儿童发展为糖尿病,但血清转换后进展为糖尿病的时间是不同的。该研究中,进展为糖尿病的时间从几周到18年不等。而据报道,一些人需要超过20年。


进展为糖尿病的时间与血清转换年龄、遗传标志物、性别和胰岛自身抗体类型有关。


3. 发展为糖尿病的风险


(1)不同胰岛自身抗体数量


胰岛自身抗体数量越多,该患者发展为T1DM的风险越高。



(2)不同年龄


当存在多种胰岛自身抗体血清转换时,3岁以下儿童在10年内发展为T1DM的风险更高。



(3)不同胰岛自身抗体类型


不同胰岛自身抗体类型,对应10年内发展为T1DM的风险不同。



结论和意义


大多数有多种胰岛自身抗体血清转换的儿童在未来15年有发展为1型糖尿病的风险。未来的预防研究应重点关注这一高危人群。


研究二

FDA批准延缓1型糖尿病进展药物


2022年11月17日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准了Provention Bio公司的Tzield(teplizumab)注射剂上市,该药可推迟成人和儿童1型糖尿病患者从2期向3期的进展(发病阶段),2期到3期时间跨度至少可达8年。


Tzield是一款靶向T细胞表面的抗CD3的单克隆抗体,通过与效应T细胞表面的CD3结合,抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击,从而保护胰岛β细胞不受破坏。用于高危人群(体内存在两种或多种自身抗体)预防或延缓向T1DM转归的进程。


Tzield的安全性和有效性通过了随机双盲、含安慰剂对照的临床试验[2]。


临床入组:

76例病程处于临床前2期的T1DM受试者,被随机分配到14天疗程的Teplizumab组或安慰剂组。



临床结果:

对临床1型糖尿病进展进行随访,每隔6个月进行口服糖耐量试验。结果显示,接受14天Tzield治疗的受试者中有19人(43%)被诊断为T1DM,接受安慰剂组中,有23人(72%)被诊断为T1DM。诊断为T1DM的风险比(Tzield vs.安慰剂)为0.41(95%置信区间,0.22 - 0.78;P = 0.006)。糖尿病的年化诊断率:Tzield组为14.9%,安慰剂组为35.9%。


图1 Tzield对1型糖尿病发展的影响


预期不良反应为皮疹和一过性淋巴细胞减少。KLRG1+/TIGIT+/CD8+ T细胞在Tzield组比安慰剂组更常见。当HLA-DR3阴性、HLA-DR4阳性或抗锌转运蛋白8抗体阴性时,与安慰剂组相比,Tzield组被诊断为糖尿病的受试者较少。

图2 Tzield疗效与是否存在锌转运蛋白8抗体的联系。Y坐标轴代表1型糖尿病未发病患者比例,X坐标轴代表随访月数。蓝线代表Tzield组,红线代表安慰剂组。图A:ZnT8抗体阳性患者,图B:ZnT8抗体阴性患者。锌转运蛋白8抗体的存在预示胰岛细胞已存在严重破坏,导致1型糖尿病发病加速,对药物干预响应更差。


与此同时,研究者根据抗体分布与Tzield疗效间的关系作出推测,赋予了锌转运蛋白8抗体在1型糖尿病诊治中的新内涵:锌转运蛋白8抗体的存在不仅预示患者存在更强烈的免疫反应,也代表这类患者的T细胞对Tzield易感程度较低,影响药物的干预效果。


总结

1. 重视抗体筛查,多抗体阳性受试者进展为1型糖尿病的风险更高。

2. Tzield延缓高风险受试者向临床1型糖尿病的进展。


两项研究证实了对1型糖尿病患者的高风险亲属开展糖尿病自身抗体谱筛查的必要性,联合筛查获取的抗体谱结果不仅可作为患病风险的最有力证据,也可作为对疾病开展提前干预的指征和药物疗效评价的影响因素之一。




参考文献:

[1] Ziegler A G ,   Rewers M ,   Simell O , et al. Seroconversion to multiple islet autoantibodies and risk of progression to diabetes in children.[J]. Jama, 2013, 309(23):2473-2479.

[2] Herold K C ,   Bundy B N ,   Long S A , et al. An anti-CD3 antibody, teplizumab, in relatives at risk for type 1 diabetes[J]. Yearbook of Paediatric Endocrinology, 2020.




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