产后抑郁(Postpartum depression, PPD)是产后4周内发生的重度抑郁的一种亚型，影响了10%-20%的女性[1-7]。PPD给妇女、婴儿和家庭带来的长期不良影响是一个重要的公共卫生问题。目前PPD的确切病理机制尚未得到明确。研究表明[3,8-10]，在女性的整个月经周期、妊娠期、产后以及绝经过渡期，激素的波动和功能性生物标志物之间的相互作用可能参与了神经精神疾病的发生或现有疾病的加重过程。
单胺类神经递质指单一氨基与苯基通过二碳链相连接的神经递质和神经调质。苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和甲状腺激素在芳香族氨基酸脱羧酶的催化下生成单胺类物质。单胺类神经递质在情绪、觉醒和认知等大脑生理活动的调节中起到重要作用。5-羟色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、多巴胺(dopamine, DA)和去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)是主要的单胺类神经递质，它们与抑郁症患者相关，但不同研究观察到的关联有所不同[10-12]。据报道，血清和血小板5-HT水平也与产后抑郁或产后忧郁有关[13-15]。
神经肽Y (neuropeptide Y，NPY)是一种由36个氨基酸组成的神经肽，在大脑和人类自主神经系统中作为神经递质发挥作用。一些研究表明，抑郁症患者血浆NPY水平低于对照组[16-17]。血浆NPY被认为是心理弹性的标志物[18]，但也有研究报道，未发现血清NPY与抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）和心理弹性之间存在关联[19-20]。P物质(Substance P, SP)是一种含有11个氨基酸的神经肽，参与包括应激调节在内的多种生物学功能的调节[21]。重度抑郁症患者脑脊液和血清SP水平升高，经抗抑郁药物治疗后血清SP水平降低[22-24]。
本研究对PPD与不同神经递质之间的关系以及它们在单个研究人群中的相互作用进行了全面的评估。
材料与方法
2007年2至9月，在湖南长沙3家三甲医院开展一项前瞻性巢式病例对照研究。运用爱丁堡产后抑郁量表(Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)对产后2周产妇进行PPD筛查，得分≥13分者确定为PPD患者，共有42例入组(n=42)。按1:1比例选取正常产妇为对照组(n=42)，两组按照分娩医院(同一医院)与年龄(±5岁)进行匹配。在产后2周抽取血液样本，比较PPD组和对照组产妇的血浆中单胺类神经递质及肽类神经递质水平，其中单胺类神经递质包括5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)，肽类神经递质包括神经肽Y(NPY)和P物质(SP)。
结果
1. PPD患者和对照组的社会人口学和围产期特征
PPD患者与对照组在教育程度和分娩方式方面存在显著差异，而在其他变量方面无差异（表1）。
表1 PPD患者与对照组的社会人口学和围产期特征比较
（中国长沙，2007 ，n=42）
2. PPD患者与对照组之间血浆神经递质和神经肽水平的比较
PPD组患者血浆5-HT、NPY水平低于对照组(P<0.05或P<0.01)，NE、SP水平高于对照组(P<0.05)。PPD患者与对照组之间DA水平无差异(表2)。
表2 PPD患者与对照组之间血浆神经递质和神经肽水平的比较（n=42）
注：5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；神经肽Y(NPY)；SP：P物质
3. PPD患者EPDS总分与血浆神经递质和神经肽水平的相关性
EPDS评分与5-HT呈极显著负相关（P<0.01），与NPY呈显著负相关(P<0.05)，与NE呈显著正相关、与SP呈极显著正相关(表3)。
表3 PPD患者EPDS总分与血浆神经递质和神经肽水平的相关性
注：5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素；神经肽Y(NPY)；SP：P物质
4. PPD患者血浆NPY水平与单胺类神经递质的相关性
血浆NPY水平与NE呈显著负相关(P<0.05)，而与DA水平和5-HT无相关性(表4)。
表4 PPD患者血浆NPY水平与单胺类神经递质的相关性
注：5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素
5. PPD患者血浆SP水平与单胺类神经递质的相关性
在PPD患者中，没有观察到血浆SP水平和神经递质之间的显著相关性(表5)。
表5 PPD患者血浆SP水平与单胺类神经递质的相关性
注：5-HT：5-羟色胺；DA：多巴胺；NE：去甲肾上腺素
讨论
研究者对中国孕妇队列病例对照研究发现， PPD患者血浆中的几种神经递质水平发生了改变[27]。其中，PPD患者血浆中的5-HT(5-羟色胺)和NPY(神经肽Y)水平低于对照组，但血浆NE(去甲肾上腺素)和SP(P物质)水平高于对照组。此外，对于PPD患者，NPY与NE呈负相关。这些发现与最近发表的数据基本一致，但也存在一些差异。
既往研究[13-15,28]发现孕产妇抑郁症患者血清5-HT水平有下降趋势，且5-HT水平与EPDS评分呈负相关。一些研究者[29]评估了抑郁孕妇、正常健康孕妇、产后抑郁患者和正常健康产妇的血小板血清素转运体结合情况，观察到4组之间血小板结合位点的解离常数(Kd)有显著差异，其中PPD患者的Kd值最高，结合力降低。一项对健康产妇和产后抑郁患者大脑5-HT-1A受体结合潜能的观察表明，与对照组相比，PPD患者中突触后5-HT-1A受体结合减少了20%-28%，其中前扣带皮层和中颞叶皮层的减少最为显著[30]。目前的主要抗抑郁药对成人抑郁症的治疗作用被认为是通过提高5-HT水平和增强5-HT功能[10]来实现的，这进一步验证了本研究发现PPD患者血浆5-HT水平较低的研究结果。
本研究发现PPD患者血浆NE水平显著高于对照组， EPDS评分与NE呈正相关。这些发现与文献一致。一项研究表明，患有抑郁症和产后抑郁症的孕产妇血浆儿茶酚胺类水平均高于对照组[31]。产后抑郁患者6周时去甲肾上腺素代谢物3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇水平升高，且与EPDS评分呈正相关[13]。
在本研究样本中，PPD患者的血浆NPY水平较低，但血浆SP水平高于对照组。PPD患者EPDS评分与血浆NPY呈负相关，与SP呈正相关。此外，在PPD患者中，NPY与NE呈负相关。关于NPY在人类成年抑郁症和情绪障碍中的作用的各个研究结果存在相互矛盾[32]。例如，与健康人相比，Irwin等[33]发现抑郁患者血浆NPY水平升高，而Hashimoto等[16]发现抑郁患者血浆NPY水平下降，而其他研究[19-20]则发现两组血清NPY水平无差异。另一方面，脑脊液NPY水平与抑郁症之间的关系的研究结果是一致的。例如，Hou等[17]报道了抑郁症患者脑脊液NPY水平在初次发作时降低，Nikisch等[34]报道了服用抗抑郁药，可以使脑脊液的NPY水平升高。Kormos等[35]综述了重度成人抑郁症患者血清和脑脊液SP水平升高。
在抗抑郁治疗后，治疗有效者显示血清SP水平降低[22,24]。NPY与各种经典的神经递质共定位，以NE为主，以及肾上腺髓质中其他儿茶酚胺类物质。因此，NPY传递减少可导致促肾上腺皮质激素释放因子增加，产生焦虑和抑郁的神经内分泌、自主神经和行为表现[36]。将NPY注入杏仁核基底外侧核，可产生持久的应激恢复行为(注射后8周)，而下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴无明显变化[37]。在对创伤后应激障碍（PTSD）患者的研究中，也发现了NPY在心理弹性调节中的重要性，同时NPY水平与症状改善显著相关。特种部队士兵在训练期间的表现与NPY之间也发现了类似的相关性[38]。因此，NPY在心理弹性调节中起着重要作用。NPY在调节人类心理弹性方面的作用在动物研究中得到了证实[37,39]。此外，5-HT与NPY相互影响，可影响NPY的抗抑郁特性[40]。然而，本研究没有发现5-HT和NPY在PPD患者中的相关性，可能是由于本研究的研究样本量有限。
此外，本研究没有发现PPD和DA之间的关联。也有文献报道过DA转运蛋白水平的增加和DA水平的降低可能在成人抑郁症的病理生理学中起重要作用[11]。他们在有和无抑郁的受试者中建立了情绪状态的抑郁症状分量表，并使用单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像来获取基底神经节的选择性多巴胺转运体脑部成像。结果发现多巴胺转运体结合增加，在抑郁症患者的右侧尾状核尤其明显，这种增加与右侧尾状核的多巴胺水平下降相关[11]。目前少有报道研究PPD和DA之间的关系，而报道的结果也是不一致的。有研究者[41]报道，PPD患者血浆DA水平明显低于对照组，且与EPDS评分呈负相关。另一些研究则观察到相反的结果，PPD患者血浆DA水平显著高于健康受试者，并且与EPDS评分呈正相关[14]。也有研究[31]称，抑郁女性与对照组之间血浆DA水平无差异；另一方面，PPD组血浆DA水平高于产前组、抑郁组和对照组。作者认为，产后雌激素和孕酮水平迅速下降，降低了下丘脑单胺类神经递质的循环作用，进而影响DA在中枢神经系统的释放传递，最终导致PPD的发病。
本文的病例对照研究显示，PPD患者血浆中5-HT和NPY水平明显低于正常女性，而NE和SP水平则高于正常女性。此外，本研究发现在PPD患者中NPY和NE呈负相关。这些发现表明单胺类神经递质和神经肽两种物质，以及二者之间的相互作用在PPD发展中的作用可能类似于非孕产期抑郁症。
原文：Xie R, Xie H, Krewski D, He G. Plasma concentrations of neurotransmitters and postpartum depression. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2018 Mar 28;43(3):274-281. doi: 10.11817/j.issn.1672-7347.2018.03.007. PMID: 29701189.
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