血清素，也被称为5-羟色胺(5-HT)，作为中枢神经系统的一种重要神经递质，介导了一系列生理功能。5-HT最常见的功能是控制情绪、睡眠和焦虑以及胃肠道运动的外周调节。
最近发现5-HT作为一种重要的代谢激素，有助于维持血糖稳态和控制肥胖，5-HT水平与代谢性疾病之间存在因果关系。在哺乳动物中，5-HT是由必需氨基酸色氨酸通过限速酶色氨酸羟化酶（TPH）合成的，在全身不同的细胞类型中有两种表达亚型。Tph1亚型主要表达于肠内分泌细胞和其他非神经元细胞(如脂肪细胞)。Tph2亚型主要表达于脑干中缝核神经元和肠神经系统(ENS)神经元亚群中。由于5-HT不能轻易穿过血脑屏障，中枢和外周的5-HT在解剖学上是分开的，因此它们以各自不同的方式发挥作用。
几乎所有的外周5-HT都来自于特殊的肠内分泌细胞，称为肠嗜铬细胞(EC细胞)，其分布于整个胃肠道内壁。EC细胞是重要的腔内感觉细胞，可以探测和响应一系列摄入的营养物质，以及腔内肠道微生物群及其相关代谢物。有趣的是，肠道微生物群和EC细胞之间的相互作用是动态的，并对宿主生理学具有重要意义。在这篇综述中，作者讨论了5-HT的经典和新近发现的功能，并强调了肠道微生物影响宿主健康的新途径。
1. 5-HT的传统功能
长期以来，人们一直认为5-HT是中枢神经系统（CNS）中的一种关键神经递质。中枢5-HT与情绪、睡眠和食欲调节等重要的大脑功能密切相关。中枢神经系统中5-HT水平的增加与情绪提高和焦虑减轻有关，此生理功能奠定了几种常用抗抑郁药的基础，这些药物通过阻断5-羟色胺转运体(SERT)进而阻止了5-HT从突触间隙被清除。在外周系统中，超过90%的循环5-HT是由散布在胃肠道中的EC细胞合成的，5-HT是一种长期存在的胃肠道功能调节剂。最近的文献表明，5-HT是从肠粘膜释放以响应胃肠道收缩，随后通过与肌间神经丛的神经末梢相互作用来调节收缩的频率。1948年发现5-HT在血小板聚集和血管收缩中起着关键作用。最近5-HT在外周系统的其他作用被进一步阐明，包括其在新陈代谢中的作用。
2. 新近发现外周5-HT在代谢控制中的功能
外周5-HT作为一种激素，有着调节外周代谢的明确作用。与经典的空腹激素胰高血糖素相似，由于肠道Tph1表达上调，空腹后5-HT水平显著升高。在禁食期间，5-HT表达显著上调，因其能有效促进脂肪细胞的脂肪分解，进而为肝脏糖异生提供底物，这一过程也因5-HT水平的上调而显著上调。另一方面，肠源性5-HT通过降低激素敏感脂肪酶的激活，抑制白色脂肪组织褐变和棕色脂肪组织产热等产热过程，并降低了负责热生成的解偶联蛋白1的表达，从而有效地减少能量消耗。因此，肠源性5-HT通过增加短期的能量可用性和促进长期的能量储存，在驱动多种生理调节以应对营养缺乏方面发挥了关键作用。
3. 肠道微生物调节外周5-HT的产生
整个胃肠道存在着一个复杂的微生物生态系统。这些共生细菌(称为肠道微生物群)以及它们的基因和基因产物(称为肠道微生物组)，可以通过多种方式影响宿主的生理。在出生时就缺乏内源性微生物群的无菌(GF)小鼠，或用抗生素耗竭肠道微生物群的小鼠，与常规饲养的小鼠相比，Tph1表达水平、黏膜5-HT含量和EC细胞数量都显著降低。
肠内分泌细胞可充当感觉细胞，对内环境做出响应，包括摄入的营养物质、微生物代谢物、免疫激活和一些药物。同样，EC细胞释放5-HT以响应增加的肠道收缩力和摄入的营养。原代EC细胞在急性暴露于短链脂肪酸(一种丰富的微生物代谢物)时并不容易释放5-HT。然而，长期暴露在短链脂肪酸中反而会增加人类EC细胞和其他5-HT分泌细胞株的Tph1表达和5-HT合成。因此，肠道微生物群可能通过改变肠腔内不同微生物代谢产物的水平来影响肠道和循环中的5-HT水平，进而对EC细胞的5-HT合成产生调节作用。
4. 5-HT与肠道微生物相互作用的生理意义
由于5-HT是肠道功能的重要调节因子，在无菌小鼠中观察到肠道5-HT减少，预计会对功能产生直接影响。此外，改变5-HT水平会改变肠道微生物群的组成，并对肠道炎症产生后续影响。据了解，小鼠Tph1的药理和遗传抑制，可降低巨噬细胞浸润和促炎细胞因子水平来降低实验性结肠炎的严重程度。从Tph1+/-小鼠到GF Tph1-/-小鼠的粪便物质转移增加了药理学诱导结肠炎的严重程度。这些发现证明了肠源性5-HT在结肠炎易感性相关肠道菌群产生上的新作用，并确定了5-HT菌群轴作为炎症性肠病的潜在治疗靶点。因此，肠道5-HT和肠道菌群之间存在相互依赖的关系，这代表了一个以前未定义的途径，其可调节宿主生理的许多方面。
5. 5-HT-微生物群相互作用的意义不仅限于肠道
微生物群与肠道5-HT的相互作用是高度复杂和双向的，其生理意义不仅限于胃肠道（图1）。长期口服5-HT的小鼠，其微生物群的多样性和产芽孢细菌株（一种可以增加宿主的5-HT的微生物亚群）的水平产生改变。而这种特定的微生物群含有5-羟色胺转运体，可以被SERT抑制剂氟xi汀（一类抗抑郁药）选择性阻断，从而阻断了其增加宿主5-HT的作用。这支持了肠源性5-HT和微生物群之间的双向联系，并提供了一种机制来解释宿主5-HT如何仅调节特定种属细菌的水平。最近有报道称包括氟xi汀在内的5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）类药物通过肠-脑轴信号发出信号，由迷走神经激活介导，以完成其抗抑郁功能。肠内分泌细胞与支配肠道的神经末梢形成直接连接，EC细胞分泌的5-HT数量高到足以激活附近的传入5-羟色胺受体。因此，靶向5-HT水平的抗抑郁药物可能通过调节EC细胞的5-HT利用率而产生临床效果。
图1 肠嗜铬细胞(EC)是肠腔内的感觉细胞，通过循环和传入途径影响宿主的生理功能。EC细胞释放5-HT会引发与肠道微生物群的双向关系，即5-HT增加特定微生物群的定植，而微生物群增加EC细胞的数量。5-HT释放能刺激支配结肠的迷走神经传入，从而调节肠道运动和增加胃排空。释放后，5-HT也可进入循环，并对糖稳态和脂代谢产生影响。
微生物群的构成，或至少是特定细菌种类的存在，显著影响老鼠肥胖的可能性。在GF小鼠中，T. sanguinis单植于小肠可显著降低血清甘油三酯水平，并改变了与脂质代谢相关的基因表达，而氟xi汀可抵消这种影响。同样，在单植了梭状芽胞杆菌(C.ramosum，另一种与5-HT双向关联的产芽孢细菌)的小鼠中，随着EC细胞数量的增加，这些小鼠经历了与脂质运输和储存相关的基因表达的变化。在高脂饲料喂养下，，C.ramosum小鼠也经历了Tph1表达的显著增加和随后的体重增加，且与GF小鼠相比，其白色脂肪组织和血糖水平增加。因此，肠道微生物通过5-HT依赖的机制影响宿主的脂质代谢。
有研究指出，SSRIs类精神药物，在人体中与特定肠道细菌的显著减少存在关联，通过人体微生物群影响5-HT发挥作用。长期用药可能提高肥胖和代谢紊乱风险。因此，这些最近的研究引入了一种新的模式，即SSRIs影响5-HT与微生物群间的相互作用，并改变肠-脑轴，从而产生抗抑郁作用，继而改变代谢功能和脂质代谢。人体证据有待进一步研究。
近期的其他研究也阐述了微生物群和肠源性5-HT之间的相互作用对宿主的糖代谢的调节。无论是药理学抑制肠道5-HT合成，或是对Tph1-/-小鼠的观察均发现宿主葡萄糖清除有显著改善，这与观察对象是否接受抗生素相关微生物群耗竭无显著关联。并且，5-HT耗竭和抗生素相关微生物群的耗竭不存在累加效应，这意味着肠源性5-HT是肠道微生物群调节宿主葡萄糖稳态的纽带。因此，5-HT-微生物群轴可能成为治疗各种人类胃肠道内外健康疾病的新靶点。
结论
除了5-HT在调节肠道运动以及中枢和肠神经系统功能方面的经典定义作用外，大量证据强调了外周EC细胞衍生的5-HT在内分泌方面的关键作用。肠源性5-HT是一种代谢调节剂，通过靶向肝脏和脂肪组织等代谢重要靶点，上调了与肥胖和代谢性疾病的发展的外周5-HT。EC细胞作为肠腔内重要的感觉细胞，受到肠道微生物群的动态影响。因此，肠道微生物群和EC细胞之间的相互作用对宿主后续的代谢过程非常重要，特别是葡萄糖稳态，这也可能是肠道微生物群和肠源性5-HT促进肠-脑轴信号传递的机制。
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原文：Jones, L. A., Sun, E. W., Martin, A. M., & Keating, D. J. (2020). The ever-changing roles of serotonin. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 125, 105776.
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