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5-羟色胺综合征——潜藏的不良反应
更新时间:2023-05-18   点击次数:603次


世界卫生组织数据显示,全球有超过3.5亿人罹患抑郁症,近十年来患者增速约18%,截至2017年,中国有超过5400万人患有抑郁症。疫情爆发以来,每个人都变成了这场战役的“参与者",人人都在承受一场严峻的生理和心理考验。国内一项研究显示,在疫情期间,民众的抑郁症状检出率为36.5%,中度及以上程度的抑郁症状检出率为13.0%[1]


药物治疗是当前抑郁症的主要治疗方法之一,但药物可能引起的潜在不良反应却常常被临床忽视,下面我们就一起走进这样一个案例。


一位61岁的女性患者,既往有运动神经元病变史2年,未予治疗。7月前因“吞咽困难"行胃管造瘘术。6月前因“抑郁倾向"服用阿mi替林片25 mg管饲bid。近期因“腹胀半月"入院,住院期间出现咳嗽咳痰,咳白色黏痰,不易咳出,伴喉头痰鸣、胸闷气促、餐后腹胀,诊断为:肺炎。2次双侧肺泡灌洗液细菌培养结果示金黄色葡萄球菌(MRSA)后,给予利奈唑胺600mg ivgtt q12h治疗。1周后患者肺炎好转,停用利奈唑胺。当日下午患者出现焦虑症状加重,服用度洛西汀肠溶胶囊60mg qd。第二日凌晨,患者出现多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠,并伴有血压升高、心率增快,立即停用度洛西汀肠溶胶囊,对症治疗,上述症状好转。
患者为什么会出现上述症状?利奈唑胺和度洛西汀之间到底发生了什么反应?今天就让我们一起来认识5-羟色胺综合征——一个容易被忽视,却又不得不说的秘密。

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什么是5-羟色胺

5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)能神经元主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群。脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT,色氨酸在色氨酸羟化酶的作用下,催化生成5-羟色氨酸,再经脱羧酶的作用,生成5-HT[2]。释放入突触间隙的5-HT与相应受体结合后迅速分离,主要经突触前膜的再摄取作用回收并储存于囊泡中,部分被单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)降解,代谢为五羟色胺吲哚乙酸[3,4]。因此,单胺氧化酶抑制剂(monoamine oxidase inhibitor, MAOI)可以抑制5-HT的代谢,使5-HT浓度增高。中枢5-HT系统的主要功能是调节痛觉、精神情绪、睡眠、体温、性行为、垂体内分泌等活动[5],而5-HT转运体也是抗抑郁药的主要作用靶标。

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5-羟色胺综合征及其临床表现

5-羟色胺综合征也被称为血清素综合征(serotonin syndrome, SS),是药物或药物联合使用时,导致中枢和外周神经系统细胞突出间隙5-HT递质蓄积而引起的一组症状和体征,是一种少见但能危及生命的不良反应。典型的临床表现为:精神状态改变(焦虑、躁动、错乱、激越等)、自主神经过度活跃(发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等)和神经肌肉异常(震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等)[6]。而病例中患者出现了多汗、四肢抖动、流涎增多、失眠、伴有血压升高,正是因为发生了5-羟色胺综合征。

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5-羟色胺综合征的发生机制

因为5-HT是体内调控情绪、情感的重要神经递质,而临床上常用的一些药物,可以增加5-HT水平。例如临床常用的抗抑郁药物,5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)、5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRIs)、三环类(TCAs)等,均可显著增加5-HT水平。而本文中,患者用到的度洛西汀就是5-HT/NE再摄取抑制剂(SNRIs),通过增强中枢系统5-HT与去甲肾上腺素功能而发挥抗抑郁作用。

单胺氧化酶(MAO)是催化单胺类物质(如去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-HT和组胺等)氧化脱胺反应的酶,存在于细胞线粒体外膜上,人体分布广泛[7]。MAOI则是通过抑制MAO,进而抑制神经系统中单胺类物质的降解,提高单胺类物质浓度,发挥其药理作用。常用药物包括异yan肼、苯乙肼、司来吉兰、雷沙吉兰、吗氯贝胺、帕吉林等。本文中患者使用的利奈唑胺,为噁唑烷酮类抗菌药,是临床上广泛应用的治疗G+球菌感染的药物。与此同时,利奈唑胺也是一种可逆的非选择性MAOI,能够抑制单胺氧化酶A的活性,从而抑制5-HT分解,而利奈唑胺的这一特点却往往容易被忽视。

当度洛西汀与利奈唑胺联合使用时,一方面度洛西汀作为5-HT/NE再摄取抑制剂,可以抑制突出前膜对5-HT的再摄取,使突触间隙中5-HT浓度增加;另一方面,利奈唑胺作为MAOI,抑制了5-HT的代谢,使5-HT代谢途径受阻。因此,当两类药物同时使用时,可以使突触间隙5-HT浓度大量增加,使5-HT大量蓄积,过度激活突触后膜上的5-HT受体,最终导致5-羟色胺综合征。所以,患者出现多汗、四肢抖动、流涎、失眠、伴有血压升高的临床症状。

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5-羟色胺综合征预防是关键

虽然5-羟色胺综合征可能出现严重的症状,甚至危及生命,但它却是一种可以预防的药物不良反应。例如病例中患者停用利奈唑胺后,应该经过2周洗脱期后(单胺氧化酶被抑制后,需2周才能恢复活性),再使用度洛西汀[8]。而病例中,患者停用利奈唑胺当日就启用了度洛西汀,最终导致了药物相互作用,发生了5-羟色胺综合征。

因此,应提高对5-羟色胺综合征的认识,临床治疗时应尽量避免5-HT能药物和MAOI联合使用。而利奈唑胺作为临床常用抗菌药物,医生及药师应关注其作为MAOI可能引起5-羟色胺综合征的潜在风险。应用利奈唑胺前应询问患者用药史,尤其对合并抑郁症、焦虑症、强迫症等精神疾病患者,应提高警觉。患者停用利奈唑胺后,2周内应避免使用5-HT能精神类药物,以防止5-羟色胺综合征的发生。


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参考文献

[1] 董平,倪照军,赵康卿,孙广强,孙洪强.xin型guan状病毒fei炎疫情期间民众抑郁状况调查[J].中国心理卫生杂志,中国心理卫生杂志,2020(08):710-714.

[2] 杨宝峰. 药理学. 第8版. 北京:人民卫生出版社,2013.

[3] 蔡燕妮,迟猛,王国年.阿片类药物与5-羟色胺综合征的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2015,31(02):201-203.

[4] 李露露,王丽莉,田甜,王晶.5-羟色胺综合征的病因学研究[J].国际精神病学杂志,2019,46(02):206-207+220.

[5] 王庭槐.生理学.第3版.北京:人民卫生出版社,2015.

[6] 仲英洁,徐珊珊,刘晓利.5-羟色胺综合征一例[J].上海医学,2019,42(11):689-690.

[7] 孙楷,孙凡,朱亮.单胺氧化酶抑制剂在临床方面的应用[J].现代生物医学进展,2014,14(06):1180-1182.

[8] Mohamed Hisham,Mundalipalayam.N.Sivakumar,V.Nandakumar,and S. Lakshmikanthcharan. Linezolid and Rasagiline-A culprit for serotonin syndrome [J]. Indian J Pharmacol. 2016 Jan-Feb; 48(1): 91-92.








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