胰岛自身抗体的检测对糖尿病(DM)的精准分型和诊断至关重要。胰岛自身抗体的分布因年龄而异，明确不同年龄段糖尿病患者的抗体检测优先次序对于降低漏诊率和筛查成本至关重要。本研究试图根据胰岛自身抗体的分布确定一个临界年龄，明确不同年龄的糖尿病患者胰岛自身抗体检测的优先次序，以优化筛查成本，同时提高自身免疫性糖尿病(ADM)的检出率。
疾病概念
1型糖尿病(T1DM)主要根据β细胞破坏的进展速度分为快速和缓慢两种亚型。缓慢进展型胰岛素依赖性糖尿病也被称为隐匿性自身免疫性糖尿病(LAD)。关于发病年龄，LAD分为年长个体的LAD (LADA)和年轻个体的LAD (LADY)。
材料和方法
本项研究纳入了2015年4月至2017年10月间，来自中国46家医疗中心，新诊断为糖尿病的患者，共17536例。
图1 病人选择及筛选流程图
结果
1. 确定年龄界限，以区分年轻和年长患者
采用限制性三次样条(RCS)方法，年轻和年长患者的临界年龄为35岁（n=17536，调整后R2=0.97，残差=1.32；P<0.001）。GADA阳性率开始稳定的临界年龄是35岁(图2A)。其他胰岛自身抗体结果显示出相似的变化趋势和相同的临界年龄(图2B)。
图2 用RCS分析法测定临界年龄。(A) 临界年龄的确定。(B) 临界年龄的验证。每个点代表一个年龄点，最后一个点代表75 - 79岁的年龄组。曲线为拟合曲线，阴影区域表示年龄与胰岛自身抗体血清阳性之间关系的95%置信区间。RCS，限制性三次样条。
最终按照35岁临界点划分后的入组情况：
2. 不同年龄患者胰岛自身抗体的检出率
年轻患者人群中IA-2A的检出率高于ZnT8A(8.5% vs. 6.3%, P=0.008)。年长患者中ZnT8A的整体检出率和单独阳性率均高于IA-2A(2.3% vs. 1.3%, P = 0.033和 1.3% vs 0.2%, P < 0.001)。
两种或两种以上自身抗体阳性在年轻患者中的比例(年轻T1DM和LADY患者分别为36.0%和37.9%)，高于年长患者(年长T1DM和LADA患者分别为21.1%和20.7%)。
3.自身免疫性糖尿病（ADM）患者胰岛自身抗体的检出率
四种抗体的整体检出率：
在ADM的四种亚型中，GADA的血清阳性率占主导地位，以LADY患者的阳性率最高(83.6%)。IA-2A在年轻T1DM患者中的检出率最高（40.4%），且在T1DM患者中的阳性比例显著高于LAD患者。ZnT8A的检出率表现相反，在LAD患者中的阳性比例高于T1DM患者。ZnT8A在LADA患者中的阳性比例高于IA-2A (32.2% vs. 14%，P=0.001)（表2）。
四种抗体的单阳性检出率
ZnT8A单独阳性率在LAD群患者(LADY+LADA)中高于T1DM患者群（年轻T1DM+年长T1DM）。在LAD患者群ZnT8单阳率显著高于IA-2A单阳率(LADY: 8.6% vs 0.2%，P=0.017；LADA: 19% vs 1.7%，P<0.001，表3）。在LADA患者中，排除GADA和ZnT8A同时阳性患者后，ZnT8A阳性率为21.5%(26/121)，提示ZnT8A的附加检测使LADA的检出率由仅检测GADA时的70.2%提高到91.7%。
4. 不同糖尿病亚型间临床特征的差异
比较不同糖尿病亚型的年龄、体重指数(BMI)、FBS、FCP、PCP、糖化血红蛋白(HbA1c)、血脂水平，评估临界年龄的合理性。年轻T1DM组平均年龄低于LADY组(P<0.05)。年轻T1DM、LADY和LADA患者的FCP水平分别为106.6 pmol/L (95% CI: 42.7-193.2)、287.4 pmol/L (95% CI: 170.0-489.9)和485 pmol/L (95% CI: 295.4-740.5)(所有两两比较P<0.01)， PCP也表现出类似的趋势。糖化血红蛋白水平呈相反趋势。与年龄无关，LAD组FCP、PCP水平和BMI均低于T2DM组。
该研究发现血清阳性频率的等级顺序在年轻和年长患者之间是不同的。在年轻患者中，GADA的血清阳性率最高，其次是IA-2A和ZnT8A，而在年长患者中，GADA的血清阳性率最高，其次是ZnT8A和IA-2A。
这一发现提示根据发病年龄采用胰岛自身抗体筛查策略有助于降低筛查成本，同时提高ADM的检出率。此外，LAD患者ZnT8A阳性率较IA-2A阳性率具有绝对优势，尤其在年长患者中。与单纯GADA检测相比，ZnT8A的存在可使LADA检出率提高1/4以上，提示年长患者应在GADA检测后再进行ZnT8A筛查，以区分更多的LADA患者与T2DM患者。
结论
1. 为减低筛查成本，提高检出率，该研究建议按照下表的方式进行抗体检测：
2. ZnT8A检测推荐用于年长患者，以避免LADA的漏检。
参考文献：Nan, Xixi, et al. "Screening strategy for islet autoantibodies in diabetes patients of different ages." Diabetes technology & therapeutics 24.3 (2022): 212-219.
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