自身免疫性癫痫的发病机制涉及大量的自身抗体，包括N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)抗体、电压门控钾通道复合物(VGKCc)抗体、坍塌反应调节蛋白-5 (CRMP-5)抗体、神经节乙酰胆碱受体（gAChR）抗体和谷氨酸脱羧酶65(GAD 65)抗体[2]。在过去的十年中，有许多关于GAD 65抗体与癫痫的相关性的病例报道。GAD 65抗体已被报道可与抗核抗体、抗甲状腺抗体和抗壁细胞抗体同时存在。然而，GAD 65伴随P/Q型电压门控钙通道(VGCC)抗体阳性是罕见的。这里，我们报告了一例无恶性肿瘤，但GAD 65和P/Q-VGCC抗体阳性的自身免疫性癫痫患者。本报告强调了P/Q-VGCC抗体在自身免疫性癫痫发病机制中的可能作用。
病例详情
考虑没有结构性、感染性和代谢性原因；只有抗神经抗体呈临界阳性，推测为自身免疫性癫痫。
癫痫发作频率降低到每3个月一次局灶性癫痫发作，没有进一步的全身性强直阵挛性癫痫发作（GTCs)。由于患者出现硫唑嘌呤过敏，且使用小剂量强的松治疗时，患者癫痫发作的频率增加，因此减少强的松口服剂量和引入硫唑嘌呤的尝试失败了。
糖皮质激素治疗一年后再次进行核磁共振和脑电图检查，结果均正常。
继续对该患者进行随访，在原有的强的松和抗癫痫药物治疗方案之外，还给予吗替麦考酚酯1g 一天两次。在撰写这篇报告时，患者已经完成了1年的免疫治疗和糖皮质激素治疗，期间只有4次局灶性意识癫痫发作，没有GTCs。
讨论
谷氨酸脱羧酶(GAD)是催化谷氨酸转化为伽马氨基丁酸(GABA)的主要酶。GAD主要有两种类型：GAD 65和GAD 67。GAD 65存在于神经末梢，而GAD 67遍布神经细胞。靶向GAD酶的抗体阻断了谷氨酸向GABA的转化，因此降低了GABA水平。GABA是一种抑制性神经递质，低水平的GABA会导致癫痫发作。
GAD抗体除了与自身免疫性疾病如1型糖尿病相关外，也与几种神经系统综合征相关，包括僵人综合征、小脑共济失调、癫痫、边缘性脑炎、视性眼阵挛肌阵挛综合征和Miller-Fischer综合征[3]。GAD抗体经常与其他抗体如抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗壁细胞抗体同时存在[4-5]。然而，GAD 65和P/Q-VGCC抗体同时存在是非常罕见的。据我们所知，这是第一例报道的GAD 65和P/Q-VGCC抗体双阳的自身免疫性癫痫。
VGCC抗体阳性常出现在Lambert Eaton肌无力综合征(LEMS)和肺癌中。最近在许多其他肿瘤和神经系统疾病中也发现了VGCC抗体阳性。Zalewski等人报道了VGCC抗体在各种神经系统诊断的患者中呈阳性，如自身免疫性脑病、退行性痴呆、无脱髓鞘或卒中的小脑共济失调、多发性硬化、帕金森病和肌wei缩性侧索硬化症。在纳入研究的236例VGCC抗体阳性患者中，24例同时存在VGCC (P/Q或N型或两者兼有)和GAD 65抗体。236例患者中有10例发生癫痫，其中2例为自身免疫性癫痫。研究观察到，10例癫痫患者中有7例都呈现P/Q-VGCC抗体低水平阳性(0.03 - 0.09 nmol/L)，3例中等水平阳性(0.1 - 0.99 nmol/L)，无一例为高水平阳性[6]。
神经系统疾病患者的GAD 65抗体水平通常比糖尿病患者高100 - 1000倍[7]。抗体水平≤0.02 nmol/L为阴性。80%的1型糖尿病患者抗体水平轻度升高(0.03 - 19.9 nmol/L)。当GAD 65抗体水平超过20 nmol/L且患者出现神经系统症状时，应高度怀疑自身免疫性病因，包括小脑共济失调、伴或不伴脑炎的癫痫发作、僵人现象和脑干受累(眼球震颤、眼肌麻痹、吞咽困难和眩晕)[10]。
GAD 65抗体与免疫介导的颞叶癫痫(TLE)的关联已经在文献中确立。Errichello等人报道了4例GAD 65阳性的TLE病例，M. Falip报道了5例，Malter等人观察了13例相同情况的治疗结果[11-13]。我们的案例验证了目前关于GAD抗体和颞叶癫痫的关联的证据。这也提出了一个关于P/Q-VGCC抗体在自身免疫性颞叶癫痫中的可能作用的问题。
自身免疫性癫痫的治疗引起了许多争议。根据一些文献，糖皮质激素冲击治疗无响应被认为是GAD抗体阳性脑炎的一个主要特征[14]。相反，一组13名GAD抗体阳性的TLE患者比较了以下治疗方法：糖皮质激素、血浆置换、静脉注射免疫球蛋白、那他珠单抗和癫痫手术。所有患者均接受抗癫痫药物治疗。糖皮质激素组的治疗结果*佳，45%的研究患者发作频率降低了50%以上[12]。我们的病例显示，糖皮质激素冲击并口服可以显著改善患者病情，进一步支持糖皮质激素在GAD抗体自身免疫性癫痫中的可能益处。
调研P/Q-VGCC抗体阳性癫痫的治疗方案时，我们发现两例文献报道的病例。第一例GABA B和VGCC双抗体阳性，临床表现为自身免疫性边缘癫痫。患者接受了多种抗癫痫药物，IV糖皮质激素，IVIG，血浆置换和利妥昔单抗治疗。在3个月的随访期间癫痫发作频率下降，作者认为利妥昔单抗是自身免疫性边缘性癫痫的一种安全有效的的治疗选择[15]。第二例是自身免疫性脑病合并难治性癫痫患者，电压门控钾通道复合物(VGKCc)和P/Q VGCC抗体双阳性。在接受IVMP和IVIG治疗后的1个月随访中，病情有明显改善[16]。
在我们的病例中，只有排除其他原因后，才考虑免疫介导癫痫的可能性。虽然抗神经抗体呈弱阳性，但不应排除其临床意义。血清中P/Q-VGCC抗体水平是在间隔3个月的3次单独的门诊就诊时测定的，始终为弱阳性结果（分别为0.05 nmol/L，0.05 nmol/L，0.06 nmol/L）。我们患者的GAD 65抗体水平高于1型糖尿病患者的预期水平。另一方面，与Zalewski等人报道的大多数癫痫发作病例相似，P/Q-VGCC抗体水平略有升高[6]。
结论
我们报告了一例无恶性肿瘤，GAD 65和P/Q-VGCC抗体双阳性的自身免疫性癫痫患者。本报告强调GAD 65抗体在自身免疫性癫痫发病机制中的作用。这也提出了一个问题，即P/Q-VGCC抗体在该疾病发病机制中的可能起的作用。双自身抗体阳性是否改变自身免疫性癫痫的发病机制和治疗反应，很难从单个病例确定。鉴于VGCC抗体与其他已知的自身免疫性癫痫相关的抗体的一致性增加，我们建议在疑似自身免疫性癫痫病例中进一步筛查该抗体。
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N-VGCC: 点击下载
GAD(国械注进20152401578):点击下载
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参考文献：AlKhaja, Mohamed, et al. "Conjoint glutamic acid decarboxylase 65 and P/Q voltage gated calcium channel antibodies in autoimmune epilepsy: A case report." Epilepsy & Behavior Case Reports 9 (2018): 26-28.
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