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文献速递|乙酰胆碱受体抗体水平与重症肌无力临床改善的关系
发布时间:2022-08-22   点击次数:239次


重症肌无力(Myasthenia gravis,MG)中,烟碱型乙酰胆碱受体(Acetylcholine receptor autoantibodies,AChR)是自身抗体的靶点之一。MG是一种神经肌肉自身免疫性疾病,90%的全身型MG患者和50%的眼肌型MG患者的血清中存在AChR Ab[4]。


在临床实践中,AChR Ab检测多数用于MG的确诊。MG被认为是一种终身自身免疫性疾病,一些研究报告了血清AChR Ab水平的变化与临床严重程度之间呈显著关联,特别是在胸腺切除术后或患者使用免疫抑制剂时[7-10]。一些研究没有报告显著的相关性,但这些研究没有一致的随访时间,在检测中使用了不同的稀释倍数,或者纳入的患者相对较少[11-13]。




本研究是在马斯特里赫特大学医学中心开展的一项回顾性研究,发表于2022年,共纳入90例AChR Ab阳性MG患者的837份血样,结合患者的临床信息和美国重症肌无力基金会(MGFA)量表,分析血清AChR Ab降低与临床症状之间的纵向关联。


研究显示,血清AChR Ab水平的变化与MG患者的临床状态相关。AChR Ab的定量检测不仅有助于辅助诊断,而且对有症状的成人MG患者的随访也有价值。对血清AChR Ab水平进行多次检测,可能有助于对MG患者的临床改善进行长期监测。

患者和方法


使用放射免疫沉淀法(RIA)对AChR Ab水平进行定量评估。使用连续变量(每降低10%)和分级变量(降低 ≥50%,降低0% - 50%,改善)表示AChR Ab水平的变化。本研究中,MGFA被用作评估每次检测之间的临床改善,而不是用于评估与疾病严重程度的关联程度。


纳入患者条件:


初次采血时年龄≥18岁,且随访时两份及以上血清AChR Ab阳性(定义为>0.25 nmol/L)。试验使用盲法,由临床医生参照美国重症肌无力基金会(MGFA[17])评分,对患者的临床状态进行回顾性确认。基线定义为初次测定血清AChR Ab水平的时间。以MGFA分级为基础,采用二元模型(是/否)确定临床改善。


多因素回归模型:


模型1:调整了自基线测量以来的时间(月,连续)。

模型2:在模型1的基础上,额外调整了年龄(岁)和 性别(男/女)。

模型3:在模型2的基础上,额外调整了免疫抑制药物的使用(是/否)、胸腺切除术的应用(是/否)和术后的时间(天,连续)。


概念介绍:

比值比(Odds radio,OR)

定义:在病例对照研究中,分析暴露风险因素与疾病(或者用药)的关联程度;主要是反映暴露与疾病之间关联强度的指标,OR常适用于病例对照研究,也可以运用于前瞻性的研究(当观察时间相等时)。

OR值的统计学意义:

OR>1,暴露与疾病的危险度增加,两者呈正相关。

OR<1,暴露与疾病的危险度减少,两者呈负相关。

OR=1,暴露与疾病的危险度无关,两者呈不相关。


图1 研究流程图(表格编号源自原文)


结果

1. AChR Ab水平和临床状态


共纳入90例患者的837份血样。大多数患者为女性(61.1%),88.9%的患者接受过免疫抑制药物治疗,54.4%的患者进行了胸腺切除术。对7例肌无力危象或严重加重期患者进行静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或血浆置换。


基线时的中位年龄为53.5岁(范围18 - 83岁)。从MG诊断到基线测量的中位时间为7个月(范围0 - 300)。中位随访时长为72个月(范围16 - 223)。


90例患者基线时,AChR Ab的浓度范围为0.36 - 487 nmol/L。7.8%的患者在基线时处于MG缓解期(MGFA评分0),随后症状复发,这意味着基线前,这些患者已经接受了治疗。超过一半研究人群(58.8%)的MGFA基线评分为I级(眼肌无力)或II级(轻度无力)。


2. 多因素回归分析:

AChR Ab水平下降与MGFA评分改善的相关性


模型1结果显示,AChR抗体水平降低与患者MGFA评分改善之间存在正向关联(OR为1.21, 95%CI 1.12 - 1.31; p < 0.001)。当我们对混杂因素:年龄(岁)和性别(男性/女性;模型2)、免疫抑制药物使用情况、胸腺切除术及术后时间(模型3)进行额外调整时,也观察到了类似的结果,见本文表1。


表1 AChR Ab浓度的变化(多变量logistic回归)

d由于缺少免疫抑制药物的使用值和/或(自)胸腺切除术后的时间,患者数量较少。


对于已明确合并胸腺瘤的MG患者,应更加重视对抗体水平的管理,以缩短病程和改善预后。详细结果见表2。


相比于已切除胸腺的MG患者,未切除胸腺的患者在抗体水平降低与MG症状缓解之间表现出更好的相关性(OR:未切除组1.45>切除组1.15)。这一“反常"现象可能源于切除组更低的平均年龄、更不稳定的病程进展以及相对较少的免疫抑制剂剂量共同造成。


对于已确诊患有胸腺瘤的MG患者,抗体水平降低带来的获益也是显著高于无胸腺瘤MG患者的(OR:胸腺瘤MG1.36>无胸腺瘤MG1.19)。


表2 不同胸腺状况下抗体水平变化与MGFA评分改善的联系

cp-交互作用:基于模型2的连续变量(每下降10%)计算。


3. AChR Ab水平变化与临床改善的关系(基线到第一次随访)


本亚组分析共纳入第一次随访时间在1-2年内的65例(72.2%)MG患者,并比较血清AChR Ab水平变化(基线到第一次随访)与MGFA评分改善的关系。


结果显示,AChR Ab浓度的降低与MGFA评分的改善呈显著相关(p = 0.005)。在随访1到2年内,AChR抗体水平每降低10%,患者MGFA评分改善的几率增加30%(OR1.3,CI 1.09-1.56;p = 0.005),结果见本文表3。


表3 随访1-2年内,患者AChR Ab浓度的变化

4.免疫治疗后响应


共纳入53例(58.9%)MG患者,该分组患者使用免疫抑制药物且随访时间不短于2年。快速响应组(N = 40)在1年内血清AChR Ab水平降低至少50% 。缓慢响应组(N = 11)在两年内血清AChR Ab水平降低小于50% 。2例患者的响应速度中等,不归属于上述两个分组中,未纳入统计。

两组在年龄上有显著差异(快速响应组中位年龄63.0岁,缓慢响应组中位年龄53.0岁;P = 0.042),两组在胸腺切除上也有差异,缓慢响应组进行胸腺切除术的比例更高(73.3% vs. 41.5%;p = 0.035)。两组间MG严重程度或基线时AChR Ab水平无显著差异。


讨论


在这项回顾性队列研究中,双变量和多水平logistic回归分析均发现血清AChR Ab水平的变化百分比与临床改善具有相关性,即血清AChR Ab水平上升不利于MG的临床改善,而血清AChR Ab水平下降则预示MG临床改善的几率增加。这表明重复测定血清AChR Ab水平可能有助于MG患者的随访。


对于MG的严重程度来说,血清AChR Ab水平是一种更客观的观测工具。抗体水平对疾病的评价效果不受主观上病情的日常波动影响。抗体检查对患者几乎没有侵入性,是一种可以为免疫治疗方案提供依据的辅助工具。血清AChR抗体水平的下降代表着目前的治疗是有效且可持续的。反之应考虑调整治疗方案。抗体水平未按预期下降,提示临床可以考虑是否对特定患者的用药方案作出调整,以达到加速症状缓解、减少加重可能性、减小免疫抑制剂用量,以及更小的临床护理成本的目标。


血清AChR Ab水平也可作为难治性MG患者的观察指标。例如,依库珠单抗(eculizumab)作为一种人源化单克隆抗体药物,主要用于常规免疫治疗无效且AChR Ab阳性的难治性MG患者[23,24]。虽然既往研究表明研究人群可以从eculizumab的疗效中获益,但使用该药物带来的经济性问题却不容忽略。作为客观和可信度高的观察指标之一,血清AChR Ab水平连同其他临床检查,将有助于监控药物对难治性MG的疗效。


本研究的目的是探讨AChR Ab是否与MG的临床状态有关。除了广为人知的诊断价值外,近期的多项研究中均证实AChR Ab的浓度变化与疾病状态和转归存在关联性。通过定量检测确定AChR Ab精确的浓度,可以了解浓度随时间的波动,而不仅仅是定性结果(阳性/阴性)。因此,在MG的随访中开展AChR Ab的检测亟需形成共识。


总结

本项盲法回顾性队列研究发现

1. 血清AChR Ab水平的变化与MG的临床状态相关。

2. 定量检测血清AChR Ab的水平,作为MG患者临床改善的长期监测,可能有助于支持临床医生对免疫抑制治疗的决策。

3. 重复检测血清AChR Ab水平可以客观地帮助MG患者的随访评定。


未来的前瞻性研究需要提供更多的信息,以了解不同免疫抑制策略对血清AChR Ab水平的影响,从而为MG患者提供更个性化的治疗。



原文:Marcuse F, Brandts L, Moens D, Damoiseaux J, Hochstenbag M, Hoeijmakers JGJ, Maessen JG, De Baets M. The association between anti-acetylcholine receptor antibody level and clinical improvement in myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2022 Apr;29(4):1187-1197. doi: 10.1111/ene.15238. Epub 2022 Jan 9.




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