自身免疫性自主神经节病(AAG)是一种罕见疾病，其特征为自主神经功能衰竭，常伴有神经节乙酰胆碱受体（gAChR）抗体[1-3]。自身免疫性胃肠动力障碍(AGID)被认为是一种有限形式的自身免疫性自主神经功能障碍[4]。1993年Schondorf和Low提出，体位性心动过速综合征(POTS)是一种轻度自主神经bing变的可能表现[5]。在AGID或自身免疫性POTS患者中，血清gAChR抗体阳性证实了这些自a主表现并明确了并发症[4,6-8]。AGID、自身免疫性POTS和AAG均可以作为获得性自主神经障碍(AAD)的症状之一。
在神经免疫疾病中，成人与儿童临床特征的异同一直是研究的热点[9,10]。例如，患有多发性硬化症的儿童在临床上更有可能表现为多症状发作[11]。多项研究表明，在儿童脱髓鞘疾病中，尤其是年幼的儿童，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体水平很高[12,13]。目前报道的AAG患者中，既有gAChR抗体阳性，也有抗体阴性[14-18]。本研究试图确定gAChR抗体阳性的日本儿童AAD患者的临床特征，并与成人AAD的临床特征进行比较。
目的：
获得性自主神经功能障碍(AAD)患者可能具有特异性靶向神经节乙酰胆碱受体(gAChR)的抗体。然而，在儿童中，获得性自主神经功能障碍的临床特征尚不清楚。本研究旨在确定获得性自主神经功能障碍儿童患者的临床特征。
方法：
研究设计和受试者
受试者：2012年1月至2019年4月间在日本接受治疗且转诊到本实验室进行血清gAChR抗体检测的AAD患者，研究招募流程图如图1所示。
图1 研究招募流程图
排除标准：
1. 年龄在20岁以下且接种过HPV疫苗的患者（88例）
2. 20岁以上的患者，但在20岁之前就已经出现了AAD的（5例）
诊断标准：
纳入分析样本：
回顾和总结了195例gAChR抗体阳性的日本AAD患者(114名男性，81名女性)的临床调查数据。
临床特征
对所有血清gAChR抗体阳性的AAD患者进行综合临床评估。
我们的问卷问题：
（1）年龄、性别、发病年龄、病程、前驱感染和发病时的自主神经症状；
（2）自主神经功能障碍症状：体位性低血压或直立性不耐受，心律不齐，瞳孔功能障碍，咳嗽发作，皮肤干燥，与热不耐受相关的少汗或无汗，食欲减退，恶xin/呕吐，早饱，餐后腹痛以及胃轻瘫，腹泻或便秘，麻痹性肠梗阻等消化道功能障碍，膀胱功能障碍相关的排尿困难或尿潴留，以及性功能障碍[27,28]；
（3）自主神经外症状（例如：感觉障碍，其他神经系统发现，并存在包括内分泌失调、自身免疫性疾病和肿瘤在内的共病）[27,28]。此外，我们确认了在前驱感染事件发生后几天至两周内出现的自主神经症状。
COMPASS-31问卷
自主神经症状综合评分简称COMPASS，旨在定量评估自主神经症状[31]。根据已公布的评分方法使用COMPASS进行加权评分，总分为0-100分，100分表示自主神经系统症状负担最严重。根据已有报道健康对照组评分为9.67±8.1[32]。
依据日本患者特点排除血管和瞳孔两方面的调查问题后，问卷最高分数设为90分。在本研究中，151名受试者(儿童：15名；成人：136名)参与了该问卷。
结果：
1. 患者临床特征
患者的临床特征详见表1。31例患者（15.9%）存在发病前的前驱感染。自主神经症状表现呈多样化。然而，体位性低血压、直立性不耐受和下消化道功能障碍仍为最主要的症状（分别为70.8%、82.1%和75.9%）。
在65例患者（33.3%）中检测到自主神经外表现，包括人格改变、认知障碍、帕金森病和共济失调等其他自主神经系统共病和中枢神经系统（CNS）受累，而在91例患者（46.7%）中观察到感觉障碍。33例患者（16.9%）表现出以下内分泌障碍：低钠血症（n=11）、抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）（n=8）、闭经（n=8）等。58例患者（29.7%）表现为其他自身免疫性疾病，其中22例干燥综合征（SS）、13例桥本甲状腺炎。21例肿瘤患者（10.8%），其中四名患者分别患有卵巢肿瘤和肺癌。
表1 195例AAD患者的临床特征
2. 儿童与成人AAD患者临床特征比较
我们比较了儿童和成人AAD患者的总体临床特征，在病程和前驱感染上，二者呈现显著差异（表2）。
表2 儿童AAD患者与成人AAD患者的特征及自主神经表现比较
表3 儿童AAD患者与成人AAD患者自主外表现的比较
3. 儿童与成人AAD患者 COMPASS-31比较
儿童AAD患者与成人AAD患者相比，COMPASS-31总分(P = 0.035)和膀胱评分(P = 0.030)存在显著差异。
图2 gAChR抗体阳性的儿童AAD患者(P)和成人患者(A)的COMPASS-31的比较
讨论：
gAChR在周围自主神经节的交感神经节、副交感神经节和肠神经节中表达。因此，gAChR抗体有可能破坏自主神经节的突触传递，导致自主神经功能衰竭[35]。本研究初次描述了gAChR抗体阳性的儿童AAD患者的临床特征。儿童AAD患者的临床特征是病程短，且有急性前驱感染史。50%的儿童在前驱感染后病情进展为AAD，因此我们推测其潜在的致病机制与吉兰-巴雷综合征免疫机制相似。
本研究证实了儿童AAD患者的常见表现，包括胃肠道症状的上消化道功能障碍、POTS、眼干、恶xin和呕吐，但具体机制尚未明确。另外，8例儿童患者仅发生直立性不耐受而未发生体位性低血压。虽然这些患者不符合POTS的诊断标准，但仍可以推断其存在进展至POTS的趋势。最近，青少年POTS的发病引起了极大的关注，许多患有POTS的青少年报告了慢性疲劳和疼痛的症状，最常见的症状包括头痛、腹部不适和非特异性全身疼痛。在腹部不适方面，一些研究指出，体位改变和胃肠道症状的发病机制之间有很强的相关性[36-38]。Sullivan等人评估了一组存在功能性胃肠道症状(主要是腹痛、恶xin和呕吐)的儿童，对其进行直立倾斜试验，并证明胃肠道症状与POTS、中枢性低血压或POTS伴中枢性低血压有关联[38]。
此外，有POTS和消化道症状的患者在餐后的胃电图评估时，其神经活动频率的变异性更高[39]。在儿童病例中，POTS和胃肠道表现可能有bing理上的联系。脑病在儿童中比在成人中更常见。我们以前曾报道过一例儿童AAG表现为急性脑炎的病例[17]。然而，儿童/青少年病例为何更容易发展为脑病仍有待确定。烟碱型AChRs在中枢和外周神经系统中大量表达[40,41]。中枢神经系统中的烟碱型AChRs与记忆、认知和学习等高级脑功能有关[42]。鉴于这些事实，我们推测gAChR抗体可能在AAD患者的脑病发展中发挥作用[17,19,27,28,43-46]。上述临床症状如POTS、上消化道运动障碍、腹泻、麻痹性肠梗阻、脑病的发生，是否与gAChR抗体的存在有关仍需进一步评估。此外，还需要确认儿童AAD病例是否因其处于的发育阶段而存在与成人AAD病例不同的临床特征。
基于上述临床特征，这类儿童可能被诊断为直立调节障碍或心身疾病，使得AAD的早期诊断更加困难。虽然从COMPASS-31评分上比较，儿童患者自主神经功能障碍的严重程度似乎比成人患者轻，但儿童出现POTS、功能性消化道症状或不明原因的神经系统症状时，仍建议接受gAChR抗体检测。
结论：
这项研究的结果和以前的案例报告有几个实际的意义。
1. 前驱感染在儿童AAD患者中比在成人患者中更普遍。
2. 消化道症状在儿童AAD患者中更常见。
3. 儿童AAD患者脑病较成人AAD患者多见，gAChR抗体可能直接引起脑病。这些发现表明儿童AAD病例的症状和临床特征的异质性[47]。
4. 我们强调使用gAChR抗体检测对儿童AAG尽早诊断，以及儿童时期至成年后医疗护理衔接的重要性。
5. 本研究的结果对于如何最好地治疗血清阴性病例进行进一步研究具有重要意义。
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